自2010年起，在每年底，國際抗體學會（The Antibody Society）都會發(fā)表一份報告，對抗體領域的新藥研發(fā)進展進行匯總分析。今年是該機構(gòu)發(fā)布的第12次報告。根據(jù)報告內(nèi)容，有16款抗體藥物（包括抗體偶聯(lián)藥物）正在接受美國或歐盟監(jiān)管審查，有機會在2021年收獲全球首 個監(jiān)管批準。不過，報告中的2款藥物已在2020年12月份下旬獲得美國FDA批準，分別為：

       ——Margenza（margetuximab-cmkb）：該藥是由再鼎醫(yī)藥合作伙伴MacroGenics開發(fā)的一款HER2靶向療法，獲FDA批準，聯(lián)合化療用于已接受過≥2種抗HER2方案治療、其中至少一種用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。該藥是采用MacroGenics專有Fc優(yōu)化技術平臺開發(fā)的一種新型Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強單抗，具有與曲妥珠單抗相似的HER2結(jié)合和抗增殖作用，同時其工程化的Fc結(jié)構(gòu)域能夠增強免疫系統(tǒng)的參與。值得一提的是，Margenza是第 一個在頭對頭3期臨床試驗中與曲妥珠單抗相比顯著改善無進展生存期（PFS）的HER2靶向療法。

       ——Ebanga（ansuvimab-zykl，mAb114）：該藥是由Ridgeback Biotherapeutics開發(fā)的一款單抗藥物，已獲FDA批準，用于成人和兒童患者（包括扎伊爾埃博拉病毒RT-PCR檢測呈陽性的母親所生的新生兒），治療由扎伊爾型埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）引起的感染。Ebanga是繼再生元三抗體雞尾酒療法Inmazeb之后獲得FDA批準的第二款埃博拉治療藥物，可阻斷埃博拉病毒與細胞受體的結(jié)合，阻止病毒進入細胞。

       以下是對該報告中其余14款抗體藥物進行的梳理，并根據(jù)各公司網(wǎng)站信息進行了更新補充。其中，前10款抗體藥物（tanezumab、narsoplimab、evinacumab、aducanumab、tralokinumab、teplizumab、inolimomab、bimekizumab、anifrolumab、sutimlimab）用于非癌癥適應癥，后4款抗體藥物（oportuzumab monatox、dostarlimab、balstilimab、loncastuximab tesirine）用于癌癥適應癥。

       1、tanezumab

       Tanezumab是一款人源化IgG2k單抗，通過選擇性靶向阻斷神經(jīng)生長因子（TNF）發(fā)揮作用，該藥正被評估治療骨關節(jié)炎（OA）疼痛和慢性下腰痛(CLBP)。在機體受傷、炎癥或慢性疼痛狀態(tài)下時，體內(nèi)NGF水平會升高。通過選擇性阻斷NGF，tanezumab可能有助于阻止肌肉、皮膚或器官產(chǎn)生的疼痛信號到達脊髓和大腦。Tanezumab具有與阿 片類藥物和其他鎮(zhèn)痛藥（包括非甾體類抗炎藥[NSAIDs]）不同的嶄新作用機制。在迄今為止的研究中，tanezumab還沒有表現(xiàn)出成癮、誤用或依賴的風險。

       Tanezumab由輝瑞研制，禮來在2013年與輝瑞簽訂了一份高達18億美元的協(xié)議，推進該藥的全球共同開發(fā)和商業(yè)化。在2017年6月，美國FDA授予了tanezumab治療OA疼痛和CLBP的快速通道資格。值得一提的是，tanezumab是第 一個獲得快速通道資格的NGF抑制劑，有潛力成為治療OA疼痛和CLBP的同類首 個（first-in-class）藥物。

       目前，tanezumab治療OA疼痛的生物制品許可申請（BLA）正在接受FDA的審查，《處方藥用戶收費法》（PDUFA）目標日期為2020年12月。但根據(jù)FDA新藥數(shù)據(jù)庫以及輝瑞/禮來官網(wǎng)信息，tanezumab目前尚未獲得批準。此外，該藥也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。

       2、narsoplimab

       Narsoplimab是一款全人IgG4λ抗體，以甘露糖結(jié)合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）為靶點，開發(fā)用于治療與造血干細胞移植相關的血栓性微血管病（HSCT-TMA）。

       Narsoplimab由Omeros公司開發(fā)，在美國已被授予治療高危HSCT-TMA患者的突破性 藥物資格、預防補體介導的血栓性微血管?。═MA）和治療HSCT-TMA的孤兒藥資格，在歐盟被授予治療造血干細胞移植（HSCT）的孤兒藥資格。Omeros于2019年10月啟動向美國FDA滾動提交narsoplimab治療高危HSCT-TMA患者的BLA，并于2020年11月完成提交。目前，該BLA正在接受美國FDA審查。該公司還計劃向EMA提交narsoplimab治療HSCT-TMA的營銷授權申請（MAA）。

       3、evinacumab

       Evinacumab是一款全人IgG4k抗體，可靶向結(jié)合并阻斷血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的功能。ANGPTL3可調(diào)節(jié)血脂代謝，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯。

       Evinacumab由再生元開發(fā)，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）。在2017年，F(xiàn)DA授予了evinacumab突破性 藥物資格，用于治療HoFH患者的高膽固醇血癥。值得一提的是，該藥是同類中第 一個在治療HoFH患者方面顯示出療效的藥物，包括LDL受體功能很少或沒有的患者。目前，evinacumab治療HoFH的BLA正在接受美國FDA的審查，PDUFA目標行動日期為2021年2月11日。在歐盟方面，EMA于2020年6月授予了evinacumab加速評估。

       4、aducanumab

       Aducanumab是一款IgG1k抗體，靶向β淀粉樣蛋白（Aβ），用于治療阿爾茨海默氏癥（AD）。該藥由渤健于2007年從Neurimmune Holding AG獲得授權，自2017年開始與衛(wèi)材合作進行全球開發(fā)和商業(yè)化。目前，aducanumab正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標日期為2021年3月7日。此外，aducanumab也正在接受歐盟EMA的審查。之前，F(xiàn)DA已授予aducanumab快速通道資格；EMA也已將該藥納入優(yōu)先藥物（PRIME）項目。

       Aducanumab是首 個向監(jiān)管機構(gòu)提交申請的針對AD相關臨床癥狀衰退和病理機制的生物制劑。在臨床試驗中，aducanumab已被證實可以去除大腦中的Aβ，并減緩AD和輕度AD癡呆所致輕度認知障礙（MCI）的臨床衰退。該藥是一款備受期待、同時也是備受爭議的藥物。如果獲得批準，該藥將成為第 一個有意義地改變AD進程、減緩AD臨床病情下降的治療方法，同時也是第 一個證明去除β淀粉樣蛋白可以獲得更好臨床效果的治療方法。

       5、tralokinumab

       Tralokinumab是一款全人IgG4λ抗體，靶向結(jié)合白細胞介素13（IL-13），該藥開發(fā)用于治療多種炎癥性疾病，包括特應性皮炎。IL-13是一種重要的細胞因子，在驅(qū)動特應性皮炎的內(nèi)在炎癥方面發(fā)揮關鍵作用。通過以高親和力特異性結(jié)合IL-13，tralokinumab可阻斷IL-13與其受體的相互作用以及隨后的下游IL-13信號傳導。

       Tralokinumab由利奧制藥（LEO Pharma）開發(fā)，該藥是2016年7月從阿斯利康收購獲得。目前，tralokinumab治療中度至重度特應性皮炎的BLA正在接受美國FDA的審查，PDUFA目標日期為2021年第二季度。此外，歐盟EMA也于2020年6月受理了tralokinumab的MAA。如果獲得批準，tralokinumab將成為第 一個挑戰(zhàn)賽諾菲/再生元Dupixent（達必妥?，通用名：度普利尤單抗，dupilumab）的生物制劑，后者目前是特應性皮炎（AD）治療領域的領先產(chǎn)品和唯一生物制劑，在中國于2020年6月獲得批準。

       6、teplizumab

       Teplizumab是一款人源化IgG1k抗體，靶向結(jié)合成熟T淋巴細胞上表達的CD3ε鏈表位，從而調(diào)節(jié)1型糖尿?。═1D）和其他自身免疫性疾病內(nèi)在的病理性免疫反應。此前，teplizumab已被美國FDA授予突破性 藥物資格、被歐盟EMA授予優(yōu)先藥物資格，用于預防或延緩高危人群發(fā)生臨床T1D，這里的高危人群是指體內(nèi)存在2種或多種與T1D相關的自身抗體。

       Teplizumab由Provention Bio公司開發(fā)，該藥是2018年從MacroGenics收購而來。在美國，Provention Bio于2020年4月啟動向FDA滾動提交BLA，并于2020年11月完成，該公司已要求FDA進行優(yōu)先審查。如果獲得批準，teplizumab將成為第 一種可預防/延緩高危人群發(fā)展為臨床T1D的療法。

       7、inolimomab

       Inolimomab(Leukotac)是一款鼠IgG1k單抗，靶向阻斷白細胞介素-2（IL-2）受體。IL-2是一種細胞因子，有助于某些白細胞的發(fā)育和增殖，包括與急性移植物抗宿主?。╝GvHD）相關的T細胞。通過特異性結(jié)合該受體（CD25）的α鏈，inolimomab可阻斷IL-2與供體過度活躍T細胞的表面，阻斷其增殖。

       Inolimomab由Mediolanum Farmaceutici Spa旗下公司Elsaly Biotech開發(fā)，目前正通過美國FDA實時腫瘤學審查試點項目（0RTOR）進行審查，用于治療II-IV級類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGvHD）成人患者。inolimomab在SR-aGvHD中的作用主要在于其對T淋巴細胞表面CD25受體的特異性和優(yōu)先親和力。

       8、bimekizumab

       Bimekizumab是一款人源化IgG1k抗體，具有雙重作用機制，可同時強效、選擇性地中和IL-17A和IL-17F，這是驅(qū)動炎癥過程的2種關鍵細胞因子。IL-17A和IL-17F具有相似的促炎功能，并獨立地與其他炎癥介質(zhì)合作，在多個組織中驅(qū)動慢性炎癥和損害。bimekizumab獨特的IL-17A/IL-17F雙重中和有潛力為治療免疫介導的炎癥性疾病提供一種新的靶向療法。

       Bimekizumab由優(yōu)時比開發(fā)，正被評估治療多種炎癥性疾病，包括斑塊型銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、非放射學中軸型脊柱關節(jié)炎。目前，該藥治療中重度斑塊型銀屑病成人患者的BLA和MAA正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查。

       9、anifrolumab

       Anifrolumab（MEDI-546）是一款全人IgG1k抗體，特異性結(jié)合I型干擾素受體亞基1，阻斷包括IFNα、IFNβ和IFN-ω在內(nèi)的所有I型干擾素的活性，這是參與炎癥通路的細胞因子。anifrolumab的重鏈納入了3個突變（L234F、L235E、P331S），以減少效應器功能。該藥開發(fā)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），這是一種使人衰弱的自身免疫疾病，但過去60年只有一種新療法獲批，即葛蘭素史克的Benlysta（倍力騰，貝利尤單抗）。在中國，Benlysta已于2019年7月獲批上市，該藥也是全球首 個用于治療SLE的生物制劑。

       Anifrolumab由阿斯利康開發(fā)，治療中度至重度活動性、自身抗體陽性SLE成人患者的BLA和MAA正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查，預計2021年下半年獲得批準。此前，F(xiàn)DA已授予anifrolumab治療SLE的快速通道資格。據(jù)估計，60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干擾素基因標志（gene signature），該基因標志已顯示與疾病活動相關。臨床數(shù)據(jù)證實，通過靶向I型干擾素受體，anifrolumab可降低SLE患者的疾病活動度。如果獲得批準，anifrolumab將為SLE患者群體帶來一種新的治療選擇。

       10、sutimlimab

       Sutimlimab是一款人源化IgG4抗體，開發(fā)用于治療原發(fā)性冷凝集素?。–AD）溶血，該藥可選擇性靶向和抑制補體系統(tǒng)C1復合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，C1復合物是激活免疫系統(tǒng)經(jīng)典補體途徑的第 一步。

       Sutimlimab由賽諾菲開發(fā)，該藥用于CAD成人患者治療溶血的BLA正在接受美國FDA的優(yōu)先審查。此前，F(xiàn)DA已授予sutimlimab突破性 藥物資格和孤兒藥資格，歐盟EMA也已授予孤兒藥資格。

       值得一提的是，2020年11月14日，F(xiàn)DA針對sutimlimab的BLA發(fā)布了一封完整回應函（CRL），指出在對負責制造的第三方設施進行批準前檢查（PLI）時發(fā)現(xiàn)了某些缺陷。在BLA獲得批準之前，需要第三方制造商滿意地解決CRL中提及的缺陷。目前，賽諾菲正在努力解決這些問題。及時重新提交BLA將使sutimlimab仍有機會在2021年獲得批準。如果獲批，sutimlimab將成為第 一個也是唯一一個治療CAD溶血的藥物。

       11、oportuzumab monatox

       Oportuzumab monatox是一款局部給藥的下一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是以腫瘤細胞表面的上皮細胞粘附分子（EpCAM）抗原為靶點的人源化scFv免疫毒素，由重組人源化抗EpCAM抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成，一旦結(jié)合癌細胞表達的EpCAM就會被內(nèi)化至細胞質(zhì)中，誘導細胞凋亡。

       該藥由Sesen Bio開發(fā)，用于治療高風險的、對卡介苗（BCG）無應答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。臨床前研究已證實，EpCAM在NMIBC細胞中過度表達，而在正常膀胱細胞中幾乎沒有表達。在美國和歐盟，oportuzumab monatox于2005年被授予孤兒藥資格、在2018年8月被FDA授予快速通道資格，用于治療對BCG免疫治療無效的NMIBC。在2019年12月，Sesen Bio啟動向FDA滾動提交BLA，并于2020年12月完成，該公司已要求FDA對BLA進行優(yōu)先審查。

       12、dostarlimab

       Dostarlimab（TS-042，GSK4057190A）是一款抗PD-1人源化IgG4k抗體，以高親和力結(jié)合PD-1受體，有效阻斷其與配體PD-L1和PD-L1的相互作用。該藥屬于抗PD-(L)1腫瘤免疫療法，由Anaptysbio與Tesaro的合作關系中產(chǎn)生，后者在2019年被葛蘭素史克（GSK）收購。2020年第 一季度，dostarlimab的BLA和MAA分別獲美國FDA和歐盟EMA受理，用于二線治療晚期或復發(fā)性錯配修復缺陷（dMMR）子宮內(nèi)膜癌（EC）患者。

       目前，GSK也正在早期臨床研究中評估dostarlimab治療各種類型腫瘤，同時在III期RUBY試驗中評估dostarlimab聯(lián)合標準護理（化療）治療復發(fā)性或原發(fā)性晚期子宮內(nèi)膜癌女性患者（預計2021年10月完成）、在III期FIRST研究中評估含鉑化療+dostarlimab+niraparib組合療法一線治療III或IV期非黏液性上皮性卵巢癌患者（預計2023年2月完成）。

       13、balstilimab

       Balstilimab是一款抗PD-1全人IgG4k抗體，由Agenus公司開發(fā)，該藥屬于抗PD-(L)1腫瘤免疫療法。目前，已有多款PD-(L)1療法上市，包括Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Libtayo、Bavencio、Imfinzi等，用于治療各種實體瘤和淋巴瘤。但Agenus對balstilimab的臨床研究主要集中于作為單藥療法或聯(lián)合抗CTLA4療法zalifrelimab（AGEN1884）治療宮頸癌。此前，F(xiàn)DA已授予balstilimab以及balstilimab/zalifrelimab治療宮頸癌的快速通道資格。

       在2020年9月，Agenus公司已啟動向美國FDA提交balstilimab作為單藥療法治療復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的BLA。值得一提的是，貝達藥業(yè)擁有balstilimab在大中華區(qū)的獨家權利，Recepta Biopharma擁有南美的權利、Agenus擁有世界其他地區(qū)的權利。

       14、loncastuximab tesirine

       Loncastuximab tesirine是一款靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，由一種抗CD19人源化IgG1k抗體通過鏈接子與吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體毒素偶聯(lián)而成。一旦與表達CD19的細胞結(jié)合，該藥就會被細胞內(nèi)化，隨后釋放出細胞毒素，該毒素能不可逆地與DNA結(jié)合，產(chǎn)生阻止DNA鏈分離的強力鏈間交聯(lián)，從而破壞復制等必要的DNA代謝過程，最終導致細胞死亡。

       Loncastuximab tesirine由ADC Therapeutics SA開發(fā)，之前已被美國FDA授予治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和套細胞淋巴瘤（MCL）的孤兒藥資格。在2020年9月，ADC公司向FDA提交了loncastuximab tesirine治療復發(fā)或難治性DLBCL的BLA，并于11月獲得FDA受理，PDUFA目標日期為2021年5月21日。

       參考來源：Antibodies to watch in 2021