新冠疫情持續(xù)，對藥物臨床試驗的開展帶來諸多困難與挑戰(zhàn)。今年為鼓勵創(chuàng)新推動我國藥物臨床試驗規(guī)范研究和提升質(zhì)量，CDE修訂了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，后又發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，其中均對臨床試驗監(jiān)查和稽查做了要求。
什么是臨床監(jiān)查和稽查？
下面用一個虛擬的案例來說明稽查與監(jiān)查的不同。
例如稽查員發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)沒有AuditTrail（稽查軌跡）。同時，沒有設(shè)屏幕保護(hù)，電腦打開以后，任何人都可以到系統(tǒng)中查看患者病歷。CRC和CRA在查看電子病歷的時候，都不需要用自己的用戶名和密碼（醫(yī)院未提供），這樣，誰瀏覽過電子病歷，并沒有留下任何記錄或痕跡。這就涉及到患者隱私權(quán)的問題了。這些問題是屬于系統(tǒng)性的問題，也是關(guān)鍵的問題。電子病歷沒有稽查軌跡，就無法保證記錄的真實性。而電子病歷沒有密碼保護(hù)，就有可能對患者的隱私權(quán)構(gòu)成傷害。
又如：某項研究的主要評價指標(biāo)中的數(shù)據(jù)，來自一項評估。評估表上的數(shù)據(jù)是與療效相關(guān)的數(shù)據(jù)?；閱T在某受試者的文件夾中發(fā)現(xiàn)了兩份完全一樣的評估表，這份評估表是1個月1次的評估表，時間跨度有3到4個月。一份是未經(jīng)授權(quán)的醫(yī)生填寫的，一份是由研究醫(yī)生填寫的。由未經(jīng)授權(quán)的醫(yī)生填寫的那一份，每個月的評估的筆跡不完全一樣；而研究醫(yī)生填寫的評估表，每個月的評估的筆跡是完全一致的。稽查員有理由懷疑研究醫(yī)生是在同一時間抄寫的未經(jīng)授權(quán)的醫(yī)生在不同的日期的測量和評估結(jié)果。這就產(chǎn)生了兩個問題，第一個問題是評估實際上是未經(jīng)授權(quán)的醫(yī)生做的，第二個問題是研究醫(yī)生簽署的日期，是往前簽了，這種行為在臨床研究行業(yè)是作假。
這些問題是被稽查發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)然，監(jiān)查也可以發(fā)現(xiàn)以上的問題。但是，如果監(jiān)查沒有發(fā)現(xiàn)以上問題，卻被稽查發(fā)現(xiàn)了，說明監(jiān)查沒有做到位。可能是監(jiān)查計劃沒有做好，也可能是監(jiān)查員的合格性和經(jīng)驗方面的問題。
如何監(jiān)查確保報告數(shù)據(jù)與病歷數(shù)據(jù)一致？
監(jiān)查員往往注重發(fā)現(xiàn)SDV上的問題，例如：病例報告表里面的數(shù)據(jù)同原始病歷里面的數(shù)據(jù)是否一致，實驗室檢查值的填寫是否都是正確的，有沒有漏報的不良事件，有沒有漏掉的伴隨用藥等等。這些問題雖然可以反映出臨床研究的質(zhì)量，但從風(fēng)險管理的角度看，這些問題并不是與臨床研究質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵問題。
美國FDA在2013年頒布的指導(dǎo)原則《Ariskbasedapproachtomonitoring》（基于風(fēng)險的監(jiān)查方法）中提到：“申辦方應(yīng)該考慮哪些原始數(shù)據(jù)能夠為參與研究的受試者提供有意義的信息，也有益于研究者對研究的實施和管理”。“同樣，對于一項研究而言，雖然收集伴隨用藥、體溫、體重等信息是方案要求的，也是原始病歷中記錄并需要填寫到病例報告表的數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)不是關(guān)鍵數(shù)據(jù)，也就是說，即使這些數(shù)據(jù)中有一些小的錯誤，也不會影響到臨床研究的結(jié)果”（III.B.3:SourceDataVerificationandCorroboration）。
在2019年4月3日，ICH也頒布了E19的草案。ICHE19的題目是：OptimisationofSafetyDataCollection（對安全性數(shù)據(jù)收集的優(yōu)化）。該指導(dǎo)原則旨在提供一個國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，來優(yōu)化安全性數(shù)據(jù)的收集。該指導(dǎo)原則中提到：“對安全性數(shù)據(jù)的收集進(jìn)行優(yōu)化，是采用選擇性的方式來收集數(shù)據(jù)，在提高臨床研究效率的同時，也減輕臨床研究的負(fù)擔(dān)”（ICHE19,I,1.1）。
實際上，臨床研究行業(yè)經(jīng)過了30多年的發(fā)展，有演變得越來越復(fù)雜的趨勢。一些不必要的復(fù)雜，不但讓臨床研究的費用越來越高，同時也讓臨床研究行業(yè)的效率降低。但任何在質(zhì)量方面的讓步，就可能是一種政治錯誤，會被認(rèn)為是不認(rèn)真、不替受試者負(fù)責(zé)、甚至不專業(yè)。而任何過度的要求，在政治上都是安全的。但我們需要強(qiáng)調(diào)的是，新藥研發(fā)是在發(fā)現(xiàn)和發(fā)明新藥，而非在一些程序上精益求精。
美國FDA早在十年前就發(fā)現(xiàn)了這問題，于是在2013年推出了上述的《基于風(fēng)險的監(jiān)查方法》，強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量控制需要采用基于風(fēng)險管理的方法，重點關(guān)注臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)。隨之在2016年頒布的ICHE6R2（2016版的ICHGCP），也強(qiáng)調(diào)了臨床研究質(zhì)量控制的關(guān)鍵所在：HumanSubjectProtectionandreliabilityoftrialresults（受試者的保護(hù)和臨床研究結(jié)果的可靠性），這個說法在ICHE6R2出現(xiàn)了10次，也就是說，與受試者保護(hù)和臨床研究結(jié)果可靠性相關(guān)的數(shù)據(jù)，才是最為關(guān)鍵的數(shù)據(jù)。與受試者安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)，無疑是需要最重點關(guān)注的，這是ICHGCP的13條基本原則中的第三條的要求。而與臨床研究結(jié)果可靠性相關(guān)的數(shù)據(jù)，也就是與主要評價指標(biāo)相關(guān)的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)決定了臨床研究的成敗，所以，這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量才是需要最重點關(guān)注的。而常規(guī)監(jiān)查中，監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)的許多問題，實際上是不用收集的信息。
如何保證稽查的獨立性？
為了保證稽查的獨立性、維護(hù)稽查的價值，藥監(jiān)當(dāng)局通常不要求查看稽查報告（ICHE6R2,5.19.3.d）?；橥瓿梢院?，臨床研究的文件夾中，只需要有稽查證書就可以?；樽C書可以表明該項目在該中心進(jìn)行過稽查。但由于藥監(jiān)局的核查人員組成成分不同，每個人掌握的標(biāo)準(zhǔn)不一樣。有的藥監(jiān)局的稽查員可能會要求查看稽查報告。這樣就會導(dǎo)致一個問題，那就是大家都期望稽查不會發(fā)現(xiàn)任何關(guān)鍵問題。這就可能會導(dǎo)致一種現(xiàn)象，如果讓獨立的第三方稽查公司進(jìn)行稽查，水平越低的稽查公司，可能越受歡迎。如果是申辦方或CRO公司的QA部門進(jìn)行的稽查，QA也只敢將稽查的重點放在最不重要的部分。這樣就讓稽查失去了稽查本身的意義。
通過現(xiàn)在的一些稽查報告可以看到，很多稽查發(fā)現(xiàn)的問題都集中在伴隨用藥的收集、實驗室檢查結(jié)果、不良事件的收集等方面。這樣的稽查雖然可以發(fā)現(xiàn)諸多問題，也可以寫出長篇的稽查報告，但往往都不是關(guān)鍵問題。如果稽查的結(jié)果，是加強(qiáng)了不需要收集的信息的質(zhì)量，那么這個稽查就不能真正起到作用了。
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