修美樂美國以外的市場正在受生物類似藥沖擊，但2020年銷售依然有望突破200億美元，后來者如何才能搶奪藥王統(tǒng)領(lǐng)的自身免疫市場？
修美樂依然銷售強勁
TNFα是自身免疫疾病開發(fā)最成功的靶點，在TNFα抑制劑出現(xiàn)之前，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等患者并無太多的用藥選擇，生活質(zhì)量差，目前TNFa抑制劑三大巨頭還屬艾伯維、輝瑞和強生，造就了百億美元自身免疫疾病市場。
修美樂在同類藥中占據(jù)了第一把交椅，一個藥，四大自身免疫系統(tǒng)適應(yīng)癥，包括風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性銀屑病等。
雖然歐洲專利已于2018年過期，但艾伯維在美國市場與Amgen、Samsung Bioepis、Mylan、Freseni Kabi、Novartis Sandoz、Momenta、Pfizer等幾家公司達成專利和解，確保Humira生物類似物在2023年前不會上市。2020年前3季度，Humira累計銷售額為146.80億美元（+3.0%），其中，美國市場依然有所增長, 銷售額為118.19億美元（+8.5%），而美國以外也不出意外地下降，市場銷售額為28.61億美元（-14.8%）。
這對艾伯維管線會帶來壓力，另外2款自免管線藥物Skyrizi（risankizumab）和Rinvoq（upadacitinib）在前3季度銷售額分別達到10.65億美元和4.50億美元，目前看起來分別在銀屑病和RA市場表現(xiàn)一般，但從后期臨床試驗看，也開始在不同的免疫子領(lǐng)域有突破，包括賽道擁擠的銀屑病、炎癥性腸病和新崛起的特應(yīng)性皮炎。
重塑擁擠的自免賽道
在修美樂已經(jīng)獲批的賽道繼續(xù)搶奪，雖然很擁擠，但并不意味著沒有機會。隨著對疾病機制研究的深入，白介素開始在多種自身免疫疾病中大放異彩。
銀屑病就是其中之一，目前三大產(chǎn)品分別為強生的IL-12/23抑制劑烏司奴單抗(ustekinumab)、諾華的IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗（secukinumab），以及禮來的依奇珠單抗（Ixekizumab）。
從TNFa抑制劑發(fā)展至IL-17、23，銀屑病面積和嚴重性指數(shù)改善90%或100%（PASI90/100）已經(jīng)成為不少權(quán)威指南的推薦和新藥臨床試驗追求的目標。IL-23目前看上去是斑塊狀銀屑病的主謀，IL-23濃度升高可以激活病理性Th17細胞，而對IL-17生理濃度調(diào)控皮膚角質(zhì)形成細胞無影響，所以IL-23抑制劑目前看起來也許是更優(yōu)的選擇，目前艾伯維的Risankizumab最晚進入市場，但是在今年初公布的頭對頭試驗中，Risankizumab顯著優(yōu)于secukinumab，主要有效性終點PASI 90評分在52周還能達到87%。
Risankizumab在斑塊狀銀屑病展現(xiàn)更長期穩(wěn)定的療效也只是進入銀屑病市場的第一步，還會面臨如強生guselkumab、ustekinumab和諾華secukinumab已經(jīng)獲批的銀屑病關(guān)節(jié)炎的優(yōu)勢，能同時展現(xiàn)對于銀屑病皮膚和關(guān)節(jié)炎的療效才能有更多機會奪取修美樂的市場。
在銀屑病之外，IL-17/IL-23類抑制劑其它適應(yīng)癥的發(fā)展，因藥企不同而側(cè)重點不同，強生選擇了克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，而諾華和禮來則選擇了強直性脊柱炎。強生的類克自1998年治療克羅恩病體征和癥狀以來，就開始在炎癥性腸病領(lǐng)域建立市場地位，而后陸續(xù)獲得批準用于克羅恩病、瘺管性克羅恩病和潰瘍性結(jié)直腸炎的誘導(dǎo)及維持治療，這些適應(yīng)癥的擴展使得類克成為IBS重要的治療藥物，因此后續(xù)IL-23產(chǎn)品都首先向IBS擴展。諾華和禮來的兩個IL-17抑制劑目前也從強直性脊柱炎(AS)，擴展到了放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA)，這為與TNFα抑制劑進行競爭增加了機會，而兩家公司在脊柱炎這一領(lǐng)域目前都沒有后續(xù)產(chǎn)品布局。
JAK抑制劑開辟自免新戰(zhàn)場
抑制JAK抑制已經(jīng)在過去的幾年內(nèi)逐漸成為自免疾病重要的新機制，輝瑞在JAK抑制劑市場也搶先一步，在美國上市了第一個JAK抑制劑tofacitinib用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但是在歐盟的上市卻因為安全性問題一直受阻——2013年4月申請上市被CHMP拒絕，7月第二次申請再次被拒絕，直到2017年3月輝瑞的補充結(jié)果才被認可而獲批。輝瑞豪氣地在皮膚病領(lǐng)域布局了包括Tofacitinib在內(nèi)的4個JAK抑制劑，并在不同適應(yīng)癥方面都處于晚期臨床開發(fā)階段，包括斑塊狀銀屑病、炎癥性腸病、特應(yīng)性皮炎和斑禿。
特應(yīng)性皮炎的市場潛力在賽諾菲的IL-4/13抑制劑dupilumab成功后才被發(fā)掘，將中重度特應(yīng)性皮炎的治療標準提高至EASI-75（濕疹嚴重程度較基線提高至少75%），成為賽諾菲目前自身免疫管線的重頭戲，目前輝瑞的abrocitinib和艾伯維的Upadacitnib三期試驗都顯示出了更好的療效。目前，盡管baricitinib在AD的療效沒有特別亮眼，但在今年9月22日，得到了CHMP的積極意見，支持其在歐盟地區(qū)上市用以治療中重度AD成人患者，預(yù)計在未來一兩個月內(nèi)做出決定。如果最終順利獲得批準，baricitinib將有望成為首個用于治療AD的JAK抑制劑。
輝瑞的JAK3抑制劑PF-06651600和禮來的Baricitinib先后在2018年9月和2020年4月獲得用于斑禿的FDA突破性療法認定，進入III期試驗同場競爭，雙方將搶奪第一個進入斑禿市場的JAK抑制劑的位置。
BMS是最早把賭注押在JAK家族的高選擇性TYK2的公司，11月4日宣布TYK2抑制劑Deucravacitinib (BMS-986165) 在一個叫做Poetyk-PSO-1的三期臨床中同時擊敗安慰劑和PDE4抑制劑Otezla，達到雙主要終點，16周PASI-75（定義為PASI至少提高了75％）和sPGA 0/1（總體評估為完全或幾乎潔凈）。除此之外還將進行銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)直腸炎的II期試驗。
并非每個公司在JAK抑制劑上都能押寶成功，今年8月，吉利德的JAK1抑制劑filgotinib用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的上市因生殖**申請遭到拒絕后，filgotinib在銀屑病關(guān)節(jié)炎的III期臨床研究、強直性脊柱炎和葡萄膜炎的II期臨床研究都已經(jīng)停止，目前進展最快的試驗還有炎癥性腸病。
修美樂藥王傳奇路可能會慢慢落幕，但自免更大市場的開拓也才剛開始。
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