記者 |謝欣

編輯 |許悅

       國內(nèi)知名創(chuàng)新藥企君實生物11月12日遭上交所發(fā)問詢函。起因為有自媒體發(fā)文質(zhì)疑君實生物核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗(拓益)，并認為公司在研發(fā)團隊、與禮來的中和抗體(JS 016)合作等方面存在問。君實生物為首家“H+A”股的生物醫(yī)藥企業(yè)，此前已在港股上市，今年7月又在科創(chuàng)板IPO。上交所在12日晚間對君實生物發(fā)出問詢函，要求公司對相關問題進行解釋。

       11月13日早間，君實生物方面發(fā)布港股公告與公司聲明，對特瑞普利單抗安全性問題、新冠中和抗體的臨床試驗進展等問題進行回應，君實生物表示：相關自媒體文章內(nèi)容全面違背客觀事實，給公司造成嚴重負面影響，損害了公司的名譽。公司將保留通過法律手段追責的權利。

       君實生物是誰

       君實生物是國內(nèi)知名的創(chuàng)新藥企，公司成立于2012年，總部位于上海，目前在上海、蘇州、美國舊金山和馬里蘭建有四個研發(fā)中心，在蘇州吳江和上海臨港設立兩個單克隆抗體生產(chǎn)基地。2015年君實生物在新三板掛牌，2018年在港交所上市，2020年在上交所科創(chuàng)板上市。

       不過，君實生物創(chuàng)始人陳博在2015年其便逐步退出了君實生物，2016年辭任君實生物首席科學家。目前君實生物的控股股東與實際控制人為熊鳳祥、熊俊父子，熊俊曾任中經(jīng)開南京證券營業(yè)部業(yè)務經(jīng)理、曾擔任2年多國聯(lián)基金管理公司(現(xiàn)在名為“中?；?rdquo;)研究員及基金經(jīng)理助理，2007年2月即開始擔任上海寶盈執(zhí)行董事。

       從履歷中不難看出，熊鳳祥、熊俊二人并無生物醫(yī)藥背景，但君實生物CEO李寧及其高管團隊大多具有海外留學及跨國藥企工作背景，如公司副總經(jīng)理姚盛師從“PD-1之父”華人科學家陳列平，而陳列平本人也在君實生物任職獨立非執(zhí)行董事職務。

       君實生物被質(zhì)疑的首先是其核心產(chǎn)品JS001抗PD-1抗體特瑞普利單抗(拓益)，抗PD-1抗體是目前國內(nèi)乃至全球最熱門的新藥研發(fā)靶點，是一種具有廣譜性質(zhì)的腫瘤免疫療法。特瑞普利單抗在2015年獲得原國家食藥監(jiān)局批準，成為第一個由中國公司研發(fā)的獲得臨床批準的抗PD-1單抗，并在2018年獲得國家藥監(jiān)局有條件批準上市用于治療黑色素瘤，為第一個獲批上市的國產(chǎn)抗PD-1單抗。

       今年君實生物在科創(chuàng)板上市后，市值一度突破千億，除了特瑞普利單抗外，君實生物的研發(fā)管線上還包括有阿達木單抗、PCSK9、BTLA、PD-L1、CTLA-4和TIGIT等多個全球熱門藥物研發(fā)靶點候選品種。

       公開核心品種安全性數(shù)據(jù)

       在特瑞普利單抗的安全性問題上，如其技術評審的文件顯示，特瑞普利單抗“既沒有完成肝損害患者試驗、也沒有完成腎損害患者試驗，其所有不良反應發(fā)生率為 97.7%。有15.6%的患者因為不良反應而永久停藥。”

       君實生物則在公告中列舉了幾個國產(chǎn)抗PD-1單抗的同類數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示信達生物抗PD-1單抗信迪利單抗所有不良反應發(fā)生率為99%，恒瑞醫(yī)藥抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗所有不良反應發(fā)生率為100%。

       實際上，藥品不良反應在臨床上被分為多個等級，如一、二級不良反應為常見的輕度不良反應，如發(fā)熱、疼痛等，一般在停藥或者采取相應治療后可以得到緩解，真正值得注意的為三級及以上的嚴重不良反應（SAE），而并非所有不良反應發(fā)生率，如恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗相當多的使用者會出現(xiàn)血管瘤副作用，在業(yè)內(nèi)引發(fā)廣泛爭議，但該副作用并未被定為三級及以上的嚴重不良反應，最終也得以獲批上市。

       對于強效的抗腫瘤藥物來說，無論是化藥還是生物藥，其發(fā)生不良反應幾乎都是不可避免的，但對于幾乎無藥可治的晚期腫瘤病人，其面對的是近在眼前的死亡威脅。

       而君實生物公告顯示，特瑞普利單抗的三級及以上不良反應發(fā)生率為28.9%，信迪利單抗為33.3%、卡瑞利珠單抗則為26.7%。君實生物稱，在接受特瑞普利單抗單藥治療或聯(lián)合治療的患者中未出現(xiàn)已知PD-1不良反應外新的安全性信號。

       實際上，國內(nèi)的PD-1研發(fā)企業(yè)基本都采取先做小適應癥爭取盡快上市的研發(fā)策略，不僅是君實生物，包括信達生物、恒瑞醫(yī)藥等均為完成二期臨床試驗后獲得有條件批準上市，即藥監(jiān)部門會要求其在上市后補充進行三期臨床試驗，并現(xiàn)有試驗中的一些問題進行繼續(xù)研究，這也是為了實現(xiàn)國產(chǎn)品種的盡快上市，降低PD-1高昂的（進口）市場價格，提高國內(nèi)患者可及性。

       特瑞普利單抗作為國內(nèi)第一個獲批上市的國產(chǎn)抗PD-1單抗，也表明了藥監(jiān)部門對其的認可。當前，藥品審評實行的為終身追責制，而特瑞普利單抗在上市后也被納入多個癌種的診療規(guī)范，今年前三季度銷售破10億元，也表明了醫(yī)學界臨床專家對其的認可。特瑞普利單抗在2018年底上市時，其定價比進口的“K藥”“O藥”相比大幅降價，目前在患者援助項目后，一年的治療費在10萬元上下，而進口產(chǎn)品則需要60萬一年。

       君實生物公告中數(shù)據(jù)顯示，在黑色素瘤的療效上，特瑞普利單抗客觀緩解率為17.3%，進口的默沙東帕博利珠單抗為16.7%，疾病控制率上特瑞普利單抗為57.5%帕博利珠單抗為38.2%，中位生存期特瑞普利單抗為22.2月帕博利珠單抗為12.1月，12個月總生存率特瑞普利單抗為67.3%帕博利珠單抗為50.6%。

       君實生物還表示，公司目前還開展了超過三十項特瑞普利單抗的1-3期臨床試驗，在多種瘤種中臨床表現(xiàn)優(yōu)異。如在肝內(nèi)膽管癌的聯(lián)合治療中獲得了80%的客觀緩解率和93.3%的疾病控制率，為已報道同類產(chǎn)品數(shù)據(jù)中最優(yōu)，多項臨床數(shù)據(jù)全部都發(fā)布于國內(nèi)和國際一流學術會議和期刊，特瑞普利單抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤治療領域獲得美國FDA授予的3項孤兒藥認定。特瑞普利單抗治療鼻咽癌獲得了美國FDA授予的突破性療法認定，也是中國第一個獲得美國FDA突破性療法認定的自主研發(fā)抗PD-1單抗。

       新冠中和抗體海外試驗未暫停

       除了PD-1外，君實生物另一備受關注的產(chǎn)品為其新冠中和抗體JS016，今年年初新冠肺炎疫情開始后，中國科學院微生物研究所自1月起從多位新冠肺炎患者體內(nèi)篩選獲得該新冠中和抗體，并完成臨床前研究，3月份時君實生物與中國科學院微生物研究所簽訂合作協(xié)議，共同開發(fā)生產(chǎn)新型冠狀病毒中和抗體，由君實生物進行后續(xù)的大規(guī)模生產(chǎn)制備。

       今年5月，跨國制藥巨頭禮來制藥宣布與君實生物在新冠中和抗體上達成合作，君實生物授予禮來在大中華區(qū)以外地區(qū)進行上述中和抗體的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨占許可。君實生物將持有大中華區(qū)的所有權利。禮來將向君實生物支付1000萬美元首付款，并在每一款君實生物新冠抗體（單用或組合）達到規(guī)定的里程碑事件后，向君實生物支付最高2.45億美元里程碑款，外加產(chǎn)品銷售凈額兩位數(shù)百分比的銷售分成。

       今年6月，由復旦大學附屬華山醫(yī)院的張菁教授和張文宏教授牽頭的JS016國內(nèi)一期臨床試驗正式開始，禮來主導的美國臨床試驗也在此后開展。

       君實生物回應稱，截至目前，JS016已順利完成中國、美國2項健康受試者I期研究。在國內(nèi)，由公司發(fā)起的一項在新冠病毒感染者中評價JS016初步臨床療效和安全性的國際多中心Ib/II臨床研究正在進行。同時，JS016也正在美國開展1項由禮來制藥發(fā)起的聯(lián)合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501），禮來制藥于2020年10月7日公布該聯(lián)合治療期中分析結果，取得了顯著的療效和安全性數(shù)據(jù)。聯(lián)合療法期中結果顯示，在降低病毒載量、減輕癥狀及降低和冠狀病毒相關的住院及急診治療方面均顯示出顯著的療效，全部達到預設的NCT04427501臨床主要和次要終點，禮來制藥計劃于11月提交緊急用藥申請。

       也就是說，JS016在美國并未如自媒體所言的那樣被暫停臨床試驗。實際上君實生物在此前也曾發(fā)布說明稱，禮來被暫停的ACTIV-3是一項在COVID-19患者中開展的評估LY-CoV555（禮來擁有的另一款新冠中和抗體）聯(lián)合標準治療（瑞德西韋）對比安慰劑聯(lián)合標準治療（瑞德西韋）的III期臨床試驗。該研究不涉及君實生物新冠中和抗體JS016。

       禮來在JS016尚未進入臨床情況下便購買其海外權益，即便是拋開新冠疫情的特殊時期，這在醫(yī)藥業(yè)內(nèi)也是常見的一樁藥品管線授權交易——一款新藥隨著其臨床進度不斷深入，如果數(shù)據(jù)良好，其商業(yè)價格也會隨之水漲船高，購買難度也會加大。而目前，JS016在海外的臨床試驗中已經(jīng)顯示出了對新冠病毒良好的抑制作用，禮來提前判斷有助于它以更低代價達成交易。

        在新冠疫情特殊時期，中美兩國的藥監(jiān)部門均開設了應對疫情的特殊審評通道，各項新冠相關的應急產(chǎn)品審評速度都大大加快了?？焖僮呦蚺R床是企業(yè)的藥政注冊與監(jiān)管部門在疫情之中的特殊應對，實際上比78天更快的例子并不少見，如吉利德的瑞德西韋今年2月5日在武漢啟動臨床試驗，距離新冠疫情爆發(fā)也僅僅剛過一個月。