10月29日，再生元宣布，美國FDA已接受PD-1抑制劑Libtayo®（cemiplimab rwlc）的補(bǔ)充生物制劑許可證申請（sBLA），用于一線治療PD-L1表達(dá)≥50%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。該監(jiān)管機(jī)構(gòu)決定的《處方藥使用費(fèi)法案》日期是2021年2月28日。
此次sBLA是基于今年9月在2020年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）網(wǎng)絡(luò)大會上公布的一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心3期試驗的證據(jù)支持，該研究比較了Libtayo單藥治療與雙重鉑化療用于一線治療腫瘤細(xì)胞中PD-L1≥50%但不包括ALK、EGFR或ROS1突變的鱗狀或非鱗狀晚期NSCLC的有效性和安全性。研究入組了712例局部晚期NSCLC（IIIB/C期）患者，其均非手術(shù)切除或明確化療的候選患者，或在接受明確化療后病情進(jìn)展的患者，或先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC（IV期）。按1：1比例隨機(jī)接受每三周靜脈給予350毫克Libtayo，最多108周；或基于鉑類的雙聯(lián)化療方案4至6個周期。共同的主要終點(diǎn)是總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總有效率、反應(yīng)持續(xù)時間和生活質(zhì)量。
研究發(fā)現(xiàn)，與化療相比，Libtayo治療組具體數(shù)據(jù)如下：使患者死亡風(fēng)險降低了32％（危險比[HR] = 0.68；95％置信區(qū)間[CI]：0.53-0.87；p = 0.0022）；中位OS為22個月（95％CI：18個月，尚未評估），化療組為14個月（95％CI：12-19個月）；降低了41％的疾病進(jìn)展風(fēng)險（HR = 0.59; 95％CI：0.49-0.72; p <0.0001）；中位PFS為6.2個月（95％CI：4.5-8.3個月），而化療組為5.6個月（95％CI：4.5-6.1個月）；客觀緩解率（ORR）為37％（95％CI：32-42％；完全緩解率[CR]3％和部分緩解率[PR]33％），而化療組為21％（95％CI：17-25％；CR率1％和PR率20％）。
對于已證實PD-L1表達(dá)≥50％的癌癥患者（n = 563）數(shù)據(jù)進(jìn)行了預(yù)先分析，中位隨訪時間均為11個月，與化療相比，Libtayo治療組具體數(shù)據(jù)如下：使死亡風(fēng)險降低了43％（HR = 0.57; 95％CI：0.42-0.77; p = 0.0002）；中位OS尚未達(dá)到（95％CI：18個月至尚未評估）；疾病進(jìn)展風(fēng)險降低46％（HR = 0.54; 95％CI：0.43-0.68; p <0.0001）；中位PFS為8個月（95％CI：6-9個月）；ORR為39％（95％CI：34-45％；CR率2％和PR率37％）。
該試驗還發(fā)現(xiàn)，接受Libtayo治療患者的腫瘤反應(yīng)與PD-L1表達(dá)水平之間存在直接相關(guān)性。PD-L1表達(dá)≥90％的腫瘤中ORR最高（46％；范圍：36%-56％），目標(biāo)腫瘤在治療6個月后平均縮小了40％以上。在化療組中未觀察到與PD-L1表達(dá)水平的這種相關(guān)性。
此外在安全性方面，88％的Libtayo組患者和94％的化療組患者發(fā)生了總體不良事件（AEs）。兩組發(fā)生3級或更高AE的比例分別為37％和49％。17％的Libtayo組患者報告了免疫介導(dǎo)的AE，包括甲狀腺功能減退（6％）、甲狀腺功能亢進(jìn)（4％）、肺炎（2％）、肝炎（2％）、皮膚不良反應(yīng)（2％），以及關(guān)節(jié)炎、血液增加甲狀腺刺激激素、甲狀腺炎、結(jié)腸炎腎炎和周圍神經(jīng)病變（各1％）。兩組因AE而終止治療的比例為6％和4％。
據(jù)悉，歐洲藥物管理局（EMA）也正在評估Libtayo對PD-L1表達(dá)≥50%的晚期NSCLC的療效，預(yù)計將在2021年第二季度做出審批決定。Libtayo是美國和歐盟（EU）批準(zhǔn)的第一種針對成人轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）或局部晚期CSCC的全身性治療方法，這些患者不適合進(jìn)行治療性手術(shù)或治療性放療。
Libtayo由再生元和賽諾菲根據(jù)全球合作協(xié)議共同開發(fā)和商業(yè)化。這是一種針對T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)受體PD-1的全人單克隆抗體。通過與PD-1結(jié)合，Libtayo已經(jīng)被證明能夠阻止癌細(xì)胞利用PD-1途徑抑制T細(xì)胞活化。該藥物使用了再生元的專利Velocimune®技術(shù)發(fā)明，其利用具有遺傳人源化免疫系統(tǒng)的基因工程小鼠平臺來產(chǎn)生優(yōu)化的全人類抗體。本周26日，兩家公司發(fā)布治療12歲及以上嗜酸性食管炎（EoE）研究最新證據(jù)的Dupixent（dupilumab）也來開發(fā)于該技術(shù)平臺。
獲得美國FDA的優(yōu)先審評資格可能為賽諾菲和再生元挑戰(zhàn)NSCLC市場無可爭議的領(lǐng)導(dǎo)者默沙東Keytruda提供了一個機(jī)會。但兩家公司面臨的營銷挑戰(zhàn)依然嚴(yán)峻。默沙東擁有大比重的NSCLC市場主要?dú)w功于正在進(jìn)行的臨床試驗顯示出一系列令人印象深刻的數(shù)據(jù)。例如，在未經(jīng)治療的NSCLC患者中使用Keytruda和化療聯(lián)合療法可以降低51%的死亡風(fēng)險。
同時，默沙東也在大量研究Keytruda作為NSCLC單一療法的有效證據(jù)。在今年ESMO期間，默沙東發(fā)布的一項長期數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1水平較高的NSCLC患者中，與化療相比，接受Keytruda治療的五年生存率增加了一倍。Keytruda是美國FDA批準(zhǔn)的同時可以作為單藥治療或與化療聯(lián)合治療PD-L1低水平轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線藥物。
Piper Sandler分析師上月曾表示，“Keytruda目前在醫(yī)生心中的地位根深蒂固，很可能使Libtayo難以在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得可觀的市場份額。”
但賽諾菲和再生元并不是默沙東在一線NSCLC市場上面對的唯一競爭對手。今年5月，美國FDA批準(zhǔn)了百時美施貴寶（BMS）Opdivo和Yervoy聯(lián)合含鉑化療，用于一線治療腫瘤中無致敏EGFR突變或ALK易位的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。
盡管如此，分析師們?nèi)哉J(rèn)為再生元和賽諾菲能夠完成他們雄心勃勃的藥物計劃，特別是在皮膚科領(lǐng)域，Libtayo可能成為該領(lǐng)域的一枚重磅炸 彈。Libtayo已經(jīng)在皮膚鱗狀細(xì)胞癌適應(yīng)癥中獲批，并且正在進(jìn)行基底細(xì)胞癌的臨床研究。在ESMO期間，兩家公司公布的數(shù)據(jù)顯示，在一項關(guān)鍵的試驗中，31%已停止對hedgehog抑制劑反應(yīng)的基底細(xì)胞癌患者，確實對Libtayo治療有所反應(yīng)。除此之外，該藥物還在大腸癌、惡性淋巴瘤中進(jìn)行試驗。至于NSCLC，再生元的高管們也仍然對于自己在該市場中的機(jī)會充滿信心。
參考來源：
1.LATE-BREAKING ESMO PRESENTATION SHOWS LIBTAYO®(CEMIPLIMAB) MONOTHERAPY INCREASES OVERALL SURVIVAL IN FIRST-LINE ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER WITH PD-L1 EXPRESSION OF ≥50%
2.Watch out, Merck: FDA grants Regeneron, Sanofi's Libtayo priority review for coveted first-line use in lung cancer
3.FDA Accepts for Priority Review Libtayo®(cemiplimab-rwlc) for Advanced Non-small Cell Lung Cancer with PD-L1 Expression of ≥50%
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