近日，國外兩位女性科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了基因技術(shù)中的超級(jí)工具——CRISPR/Cas9基因剪刀，一舉獲得2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，基因編輯技術(shù)再次走入人們視線。

       基因編輯技術(shù)是通過精確識(shí)別靶細(xì)胞DNA片段中靶點(diǎn)的核苷酸序列，利用核酸內(nèi)切酶蛋白對(duì)DNA靶點(diǎn)序列進(jìn)行切割，從而完成對(duì)靶細(xì)胞DNA目的基因片段的精確編輯。目前，Editas Medicine、Intellia Therapeutics、eGenesis等公司，均在白血病、癌癥等領(lǐng)域，布局研發(fā)管線，以試圖解開基因編輯謎團(tuán)，探索生命科學(xué)奧秘。

       作為國內(nèi)首批運(yùn)用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因藥物及診斷產(chǎn)品開發(fā)的企業(yè)，高圣生物醫(yī)藥早在2013就進(jìn)行了CRISPR技術(shù)相關(guān)研究，目前已經(jīng)升級(jí)到CRISPR/CAS13a。近日，藥智訪談獨(dú)家專訪了高圣生物醫(yī)藥董事長周勇，聽聽他眼里的“基因魔剪”。

       一、記者：基因編輯技術(shù)發(fā)展前景是怎么樣的？高圣如何布局？

       周勇：基因編輯技術(shù)獲諾獎(jiǎng)，不負(fù)眾望、實(shí)至名歸。目前研究最多的是，在人類疾病診斷及治療中的應(yīng)用。隨著科學(xué)家對(duì)疾病致病機(jī)理和基因編輯越來越深刻的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)基因編輯方法的不斷改良，基因編輯逐漸從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的廣泛應(yīng)用。

       值得注意的是，隨著CRISPR-Cas機(jī)理的逐步揭示和新的Cas酶（Cas12/Cas13/Cas14）的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這個(gè)系統(tǒng)非常強(qiáng)大，可以精準(zhǔn)高效地實(shí)現(xiàn)基因編輯，比如對(duì)某個(gè)基因的敲除、插入和替換等，而CRISPR系統(tǒng)的序列特異性識(shí)別能力已經(jīng)被應(yīng)用在越來越多的領(lǐng)域，相比前兩代基因編輯技術(shù)ZFN與TALEN，新一代CRISPR技術(shù)具有成本低、制作簡便、快捷高效的優(yōu)點(diǎn)，非常有助于基因定點(diǎn)編輯技術(shù)的商業(yè)化發(fā)展，被稱為編輯基因的“魔剪”。國際幾大CRISPR技術(shù)公司也紛紛與諾華、Juno、拜耳等制藥公司合作，在商業(yè)化道路上不斷探索。

       在CRISPR的優(yōu)化以及應(yīng)用上，中國一直走在前面，目前，CRISPR/Cas9技術(shù)已發(fā)展到了CRISPR/Cas12/Cas13/Cas14等改進(jìn)系統(tǒng)。該技術(shù)未來商業(yè)化發(fā)展關(guān)鍵有3點(diǎn)：第一，CRISPR-Cas9系統(tǒng)作為一種應(yīng)用廣泛的研究工具，擁有強(qiáng)大的基因定位能力，催生出了一條疾病的快速分子診斷的新賽道，特別是新發(fā)現(xiàn)的Cas12/Cas13/Cas14，使得CRISPR系統(tǒng)在病原體的快速診斷和腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力巨大；第二，基因編輯技術(shù)可以做轉(zhuǎn)基因疾病動(dòng)物模型更好地做新藥效果測(cè)試,借助CRISPR，可以更容易得到細(xì)胞模型、動(dòng)物模型，無論是小鼠模型，還是非人靈長類動(dòng)物模型，比以前快捷高效很多。通過基因編輯我們可以很快速地獲得非人靈長類動(dòng)物模型，這些模型肯定與人類越來越接近，可以幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)更多的寶貝；第三，與現(xiàn)在最火的細(xì)胞治療技術(shù)“CAR-T”配合，對(duì)健康供體T細(xì)胞進(jìn)行編輯改造，從而制備大量CAR-T細(xì)胞供不同患者治療使用。

       高圣醫(yī)藥從2013年開始瞄準(zhǔn)CRISPR技術(shù)，引進(jìn)并組建起一支研發(fā)隊(duì)伍，搭建起了CRISPR/Cas靶向基因修飾藥物開發(fā)平臺(tái)，成為國內(nèi)首批運(yùn)用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因藥物及診斷產(chǎn)品開發(fā)的企業(yè)與平臺(tái)，現(xiàn)已升級(jí)到CRISPR/CAS13a，擁有基因編輯相關(guān)發(fā)明專利7項(xiàng)。

       在分子診斷領(lǐng)域，高圣旗下威斯騰診斷通過運(yùn)用CRISPR/Cas9技術(shù)，開發(fā)出全國首創(chuàng)快速熒光原位雜交（FISH）腫瘤診斷試劑盒，該試劑盒創(chuàng)新性地將Cas9基因定位功能與腫瘤病理診斷金標(biāo)準(zhǔn)FISH技術(shù)完 美結(jié)合，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶標(biāo)的精準(zhǔn)定位定量檢測(cè)，與原來的普通原位雜交試實(shí)驗(yàn)方案相比，可從3-5天濃縮到1小時(shí)內(nèi)，兼顧了精準(zhǔn)、快速、簡便、成本低的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，非常有利于腫瘤病理診斷金標(biāo)準(zhǔn)FISH的普及，其應(yīng)用前景廣闊。

       除了CRISPR-Cas9，近幾年來還發(fā)現(xiàn)了一些新的系統(tǒng)，找到了Cas家族的其它一系列核酸酶Cas12/13/14，Cas12/13/14普遍存在第二個(gè)酶活結(jié)構(gòu)域，當(dāng)?shù)鞍渍_結(jié)合到靶向序列時(shí)，能夠激活這一結(jié)構(gòu)域，切割探針小分子，實(shí)現(xiàn)從待檢序列信息到熒光信號(hào)的轉(zhuǎn)化。基于它們的這一特點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)檢測(cè)領(lǐng)域需要靶向檢測(cè)已知序列的情況下，能夠?qū)崿F(xiàn)普通實(shí)時(shí)定量PCR所無法達(dá)到的靈敏度，擺脫對(duì)實(shí)時(shí)定量PCR儀的依賴。今年新冠疫情爆發(fā)，高圣醫(yī)藥CRISPR研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)基于CRISPR/Cas13a分子診斷技術(shù)的新冠病毒快速核酸試劑盒，該技術(shù)將CRISPR/Cas13a系統(tǒng)原理創(chuàng)新應(yīng)用于新冠病毒核酸檢測(cè)上，設(shè)計(jì)能夠特異性識(shí)別新冠病毒的向?qū)NA（結(jié)合的Cas13a蛋白），如果樣本里有新冠病毒的存在，與之結(jié)合的向?qū)NA就會(huì)激活Cas13a蛋白去剪切所有RNA，根據(jù)此特性可達(dá)到靈敏、快速檢出新冠病毒的目的。

       在疾病治療與新藥研發(fā)領(lǐng)域，高圣醫(yī)藥以CRISPR/Cas技術(shù)為核心，立項(xiàng)布局，包括CRISPR/Cas9靶向敲除人PD-1免疫治療、CRISPR/Cas9抗乙肝病毒基因藥物研發(fā)，CRISPR/Cas9抗丙肝病毒基因藥物等。

       二、記者：體外診斷已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的首要一環(huán)，在您看來，國內(nèi)體外診斷行業(yè)的現(xiàn)狀如何？有哪些發(fā)展機(jī)遇？

       周勇：近幾年IVD行業(yè)得到了迅猛發(fā)展，已經(jīng)成為醫(yī)療市場(chǎng)最活躍的行業(yè)之一，其中分子診斷是體外診斷的重要組成部分，基于分子診斷高特異性和高靈敏度等特點(diǎn)，已成為臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)的熱門研發(fā)方向。但與國外行業(yè)巨頭相比國內(nèi)企業(yè)仍然缺乏自己的核心技術(shù)，對(duì)于上游的原料價(jià)格沒有定價(jià)權(quán)，一些前沿技術(shù)被國外巨頭壟斷。

       對(duì)于企業(yè)來說，要形成極具市場(chǎng)競爭力的核心技術(shù)，并逐漸將其應(yīng)用于疾病早期快檢。并且要時(shí)刻關(guān)注領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，把握著企業(yè)的發(fā)展方向，除了把國際項(xiàng)目引進(jìn)來之外，也讓更多地項(xiàng)目走出國門。

       分子診斷行業(yè)未來有很多發(fā)展機(jī)遇，在遺傳性疾病、感染性疾病的診斷，以及腫瘤診斷方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值，將朝著高效、準(zhǔn)確、靈敏和無創(chuàng)的方向發(fā)展，其技術(shù)優(yōu)勢(shì)和巨大潛力也將極大的推動(dòng)現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并在更深層次上揭示疾病的本質(zhì)，指導(dǎo)臨床診斷和治療，未來市場(chǎng)發(fā)展不可預(yù)計(jì)。

       三、記者：作為深耕醫(yī)藥行業(yè)20年的專家，在您看來，創(chuàng)新藥研發(fā)難點(diǎn)、痛點(diǎn)有哪些？

       周勇：隨著13億多人口的醫(yī)療保障水平不斷提高，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蘊(yùn)藏著巨大的市場(chǎng)空間，但與世界先進(jìn)國家相比，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在創(chuàng)新藥物的研發(fā)還存在一些差距。

       全球創(chuàng)新藥起步于上世紀(jì)末，1980年以來，制藥行業(yè)法規(guī)不斷完善使得仿制藥的臨床研究成本大幅上升，迫使仿制藥生產(chǎn)企業(yè)尋求新的出路，各大傳統(tǒng)藥企也紛紛布局新藥研發(fā)尋求轉(zhuǎn)型升級(jí)。但是創(chuàng)新藥研發(fā)需要高投入、高水平人才、以及周期長等特點(diǎn)，也讓我國生物醫(yī)藥企業(yè)在開發(fā)創(chuàng)新藥物過程中面臨諸多痛點(diǎn)、難點(diǎn)。

       1、高層次人才引進(jìn)問題。

       一款創(chuàng)新藥物的成功面世，往往需要經(jīng)歷靶標(biāo)篩選、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、臨床審批、新藥申請(qǐng)、上市及檢測(cè)，每一環(huán)節(jié)都需要大量人才，特別是復(fù)合型高層次人才。所以吸引高層次人才、留住優(yōu)秀人才、培養(yǎng)實(shí)用型人才對(duì)一家生物醫(yī)藥企業(yè)來說顯得尤為重要。

       企業(yè)應(yīng)深深意識(shí)到人才對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)的重要性，建立起自己的科技專家?guī)?，包括國?nèi)外、多學(xué)科專家顧問團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合開展研發(fā)項(xiàng)目的國際合作，建立和完善人才激勵(lì)措施和培養(yǎng)計(jì)劃，以推動(dòng)創(chuàng)新藥物的研發(fā)進(jìn)程。

       2、新藥研發(fā)方向的市場(chǎng)細(xì)分定位。

       如今，信息透明化程度越來越高，新藥熱門靶點(diǎn)往往會(huì)受到眾多藥企的高度關(guān)注，導(dǎo)致同質(zhì)化研發(fā)現(xiàn)象嚴(yán)重，競品短期內(nèi)蜂擁而至，創(chuàng)新藥的市場(chǎng)競爭越來越激烈。所以市場(chǎng)定位、創(chuàng)新藥項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)、管線構(gòu)建等對(duì)于國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要，更多的企業(yè)選擇與國內(nèi)外頂尖的研究機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行管線和技術(shù)平臺(tái)的快速布局，另外國內(nèi)企業(yè)也開始更多關(guān)注全球范圍的first-in-class或Best-in-class潛力藥物，只有進(jìn)行研發(fā)方向的細(xì)分與切割，未來產(chǎn)品上市以后才經(jīng)得住市場(chǎng)的檢驗(yàn)。

       3、專項(xiàng)資金加持，助力新藥研發(fā)。

       創(chuàng)新藥研發(fā)是一項(xiàng)高門檻、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長周期的精細(xì)化工程，很多優(yōu)秀的研發(fā)項(xiàng)目由于資金鏈供應(yīng)問題都止步于臨床前階段。高圣醫(yī)藥旗下“高創(chuàng)匯”生物醫(yī)藥專業(yè)眾創(chuàng)空間與早期藥物發(fā)現(xiàn)與孵化中心，可以對(duì)一些有價(jià)值的臨床前早期項(xiàng)目進(jìn)行投資與孵化。希望今后更多有眼光的創(chuàng)投機(jī)構(gòu)和上市企業(yè)能夠一起對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資端口前移，也把一些投資機(jī)會(huì)留給未來有前景的臨床前早期項(xiàng)目。助推這一些早期項(xiàng)目邁過生物醫(yī)藥研發(fā)的“死亡之谷”，可以讓更多有價(jià)值的創(chuàng)新藥，可以順利進(jìn)入臨床研究階段乃至獲批上市。

       四、記者：在競爭激烈的CRO行業(yè)，高圣生物醫(yī)藥能夠牢牢占據(jù)市場(chǎng)份額的原因在哪里？競爭優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在哪幾方面？

       周勇：目前我國人源化模式動(dòng)物及藥效學(xué)評(píng)價(jià)細(xì)分CRO賽道優(yōu)質(zhì)企業(yè)較少，高圣醫(yī)藥根據(jù)市場(chǎng)需求，結(jié)合人源化模式動(dòng)物的特色，聚焦“人源化模式動(dòng)物藥物篩選、早期藥物發(fā)現(xiàn)及藥效學(xué)評(píng)價(jià)CRO體系及平臺(tái)”建立，形成市場(chǎng)差異化的CRO服務(wù)體系，有利于資源的優(yōu)化配置，彌補(bǔ)了CRO市場(chǎng)細(xì)分賽道空白。

       一方面，高圣醫(yī)藥擁有豐富的模式動(dòng)物資源，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)基因編輯模式動(dòng)物模型30余種，應(yīng)用領(lǐng)域涉及腫瘤、傳染病、免疫、心血管等疾病的藥物篩選及藥效評(píng)價(jià)。另外我們具有成熟的基因編輯模式動(dòng)物制作技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，形成了高效的動(dòng)物模型構(gòu)建方法庫，建立了完善的疾病模型以及人源化動(dòng)物模型庫，可根據(jù)客戶需求提供有效的動(dòng)物模型并進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)（GLP）、致癌性評(píng)價(jià)等。

       另一方面，在早期藥物篩選方向我們擁有靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及藥物篩選平臺(tái)，擁有siRNA/shRNA/cDNA文庫可以進(jìn)行高通量高內(nèi)涵功能基因組以及小分子先導(dǎo)化合物篩選，發(fā)掘潛在新藥靶點(diǎn)，如激酶小分子抑制劑等。其次，利用我們與澳大利亞高校合作的海洋化合物粗提物庫和中藥單體化合物庫可進(jìn)行先導(dǎo)藥物篩選。另外，依托我們與美國天普大學(xué)團(tuán)隊(duì)共建的QPatch-16離子通道/生物膜片鉗篩選工作站，能夠進(jìn)行中通量篩選(MTS)、對(duì)各種離子通道藥物的初、次級(jí)篩選、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、藥物的安全評(píng)價(jià)、藥物靶點(diǎn)的定位等。同時(shí)，高圣醫(yī)藥還擁有全球獨(dú)家的納米抗體庫和蛋白制備工藝，也可以對(duì)外開放進(jìn)行疾病治療新靶點(diǎn)的納米抗體序列篩選，以及后期的蛋白表達(dá)、抗體制備相關(guān)服務(wù)。

       五、記者：您認(rèn)為CRO企業(yè)如何實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化？

       周勇：藥物研發(fā)每個(gè)階段都需有很多細(xì)節(jié)支撐，CRO企業(yè)的使命就是助力藥企完成各個(gè)環(huán)節(jié)的研發(fā)工作，目前我國CRO產(chǎn)業(yè)正處于滲透率不斷提高，快速發(fā)展的時(shí)期，保守估計(jì)，未來幾年中國CRO行業(yè)市場(chǎng)增幅20%左右，市場(chǎng)規(guī)模接近1000億元。

       要保證CRO企業(yè)在競爭激勵(lì)的市場(chǎng)環(huán)境中脫穎而出，實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化，重要的是挖掘自己在細(xì)分CRO市場(chǎng)的競爭強(qiáng)項(xiàng)。打個(gè)比方，現(xiàn)階段CRO市場(chǎng)非常缺乏人源化模式動(dòng)物及藥效學(xué)評(píng)價(jià)細(xì)分賽道的優(yōu)質(zhì)CRO企業(yè)，主要原因是對(duì)于企業(yè)來說，該細(xì)分領(lǐng)域既需要有生命科學(xué)領(lǐng)域高學(xué)歷背景的專業(yè)人才，也需要熟練掌握高難度技術(shù)（如分子、病理等）的技術(shù)人才，因此限制了該環(huán)節(jié)的商業(yè)化發(fā)展，而此環(huán)節(jié)又是新藥研發(fā)過程中非常重要且必不可少的。因此，緊緊抓住市場(chǎng)痛點(diǎn)和空白領(lǐng)域，發(fā)揮出自身的核心競爭優(yōu)勢(shì)，開辟出具備市場(chǎng)競爭力的CRO細(xì)分服務(wù)，才能實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化，才能在市場(chǎng)中站穩(wěn)腳跟。

       另一方面，作為早期藥物發(fā)現(xiàn)與篩選CRO企業(yè)，可以為客戶提供生物醫(yī)藥研發(fā)更為上游的機(jī)制研究、靶點(diǎn)驗(yàn)證、通路研究、功能驗(yàn)證。通過分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、基因組學(xué)術(shù)等技術(shù)為客戶提供完 美及多元化的服務(wù)。為客戶在創(chuàng)新藥研發(fā)之路上為客戶排雷、掃雷，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。和客戶形成協(xié)同效應(yīng)，搭建有自己特色化與一體化兼并的優(yōu)勢(shì)CRO平臺(tái)。

       生醫(yī)藥物與大健康行業(yè)當(dāng)下是最 具有發(fā)展機(jī)遇的時(shí)期，作為CRO企業(yè)負(fù)責(zé)人，最重要的是有一顆對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)熱愛的心，具備自我學(xué)習(xí)能力和知識(shí)更新的能力，有戰(zhàn)略眼光和行業(yè)解讀能力，定能揚(yáng)帆遠(yuǎn)航，一舉成功。

       專家簡介

       周勇，教授、碩士生導(dǎo)師，重慶市創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才，澳大利亞新南威爾士大學(xué)聯(lián)合PI，全國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)聯(lián)盟副秘書長，威斯騰生物轉(zhuǎn)化研究院執(zhí)行院長、高圣生物醫(yī)藥董事長。

       具有醫(yī)學(xué)，藥學(xué)，基礎(chǔ)科學(xué)研究，分子生物學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)，病理學(xué)，蛋白組學(xué)，企業(yè)經(jīng)營戰(zhàn)略管理等多學(xué)科背景和豐富的生物醫(yī)藥項(xiàng)目管理、成果轉(zhuǎn)化實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。擔(dān)任全國多家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)產(chǎn)業(yè)顧問和評(píng)審專家，多次參與國家“863”、“973”等重大專項(xiàng)科研項(xiàng)目，主持多項(xiàng)重慶市產(chǎn)業(yè)研發(fā)項(xiàng)目以及自然科學(xué)基金項(xiàng)目。專注于腫瘤早篩、快速診斷產(chǎn)品，以及納米抗體藥物開發(fā)，多年潛心研究，形成多項(xiàng)企業(yè)核心競爭技術(shù)，以第一發(fā)明人申請(qǐng)生物醫(yī)藥相關(guān)發(fā)明專利 50 余項(xiàng)。

       獲得重慶市高層次特殊人才支持計(jì)劃人選、重慶市科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才、重慶市2019年年度新銳渝商等榮譽(yù)，現(xiàn)任中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤代謝專委會(huì)委員、中國毒理學(xué)會(huì)常務(wù)理事等職位。