云銷(xiāo)雨霽，彩徹區(qū)明

       2020年10月，一年一度的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”頒發(fā)給Harvey J. Alter,Michael Houghton和 Charles M. Rice，以表彰三人發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒的貢獻(xiàn)。細(xì)數(shù)近些年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，會(huì)發(fā)現(xiàn)很多獲獎(jiǎng)?wù)叩墨@獎(jiǎng)原因與重大疾病的發(fā)現(xiàn)或者治療有著密切的關(guān)系，而我們要說(shuō)的腫瘤免疫治療，其實(shí)也與諾貝爾獎(jiǎng)有關(guān)。

       把時(shí)間拉回到2018年10月，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予了美國(guó)的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑，以表彰他們?cè)谕苿?dòng)腫瘤免疫療法上做出的卓越貢獻(xiàn)，一時(shí)間，腫瘤免疫療法再次成為了全球關(guān)注的焦點(diǎn)。

       一提到免疫療法，說(shuō)來(lái)說(shuō)去肯定繞不過(guò)“K藥”這個(gè)字眼。所謂的“K藥”，其實(shí)是默沙東（MSD）公司的一款PD-1抗體藥物——帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)的簡(jiǎn)稱這是一種人源單克隆抗體，因其商品名為Keytruda而得名。該藥物是一種人源單克隆抗體，用于治療黑色素瘤等實(shí)體腫瘤，同時(shí)期百時(shí)美施貴寶（BMS）開(kāi)發(fā)的“O藥”納武單抗（Opdivo)是其主要競(jìng)品，而“O藥”基于本庶佑以及美籍華裔科學(xué)家陳列平的專(zhuān)利開(kāi)發(fā)而來(lái)，上市之初便成為一時(shí)風(fēng)光的藥物，直到“K藥”后來(lái)崛起，“O.K”的局面開(kāi)始發(fā)生了改變。

       一、生不逢時(shí)，一波三折，“苦命孩兒”艱難誕生

       現(xiàn)在聽(tīng)起來(lái)，以K藥為代表的一系列日漸成熟的免疫藥物及作用機(jī)理是那么的順理成章，可是就在十幾年前，除了幾個(gè)異想天開(kāi)的“先行者”，相信免疫藥物治療癌癥具有效益的業(yè)內(nèi)專(zhuān)家可是打著燈籠也找不到的。K藥，注定要經(jīng)歷一番波折。

       2003年，荷蘭的歐加農(nóng)公司，開(kāi)始尋找PD-1受體的激動(dòng)劑，希望通過(guò)活化PD-1受體來(lái)鈍化免疫T細(xì)胞，從而達(dá)到治療自身免疫病的目的。這個(gè)項(xiàng)目的初衷不僅與癌癥治療沒(méi)有任何關(guān)系，而且還是與當(dāng)時(shí)業(yè)界主流相反的思路。到了2005年，團(tuán)隊(duì)都沒(méi)有得到任何好的激動(dòng)劑，但卻意外得到了活性很高的拮抗劑。雖然團(tuán)隊(duì)并不清楚怎么利用該拮抗劑，但在當(dāng)時(shí)歐加農(nóng)的科學(xué)家Gregory Carven、Hans van Eenennaam、John Dulos等人再三考慮下，決定在充滿爭(zhēng)議的癌癥免疫療法上進(jìn)行嘗試。

       團(tuán)隊(duì)手里的抗體來(lái)自于小鼠，與人體沒(méi)有兼容性，除了做臨床前研究外，并無(wú)法應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。于是在2006年，他們找到了英國(guó)的醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC),與它下屬研究部門(mén)MRCT（現(xiàn)LifeArc）合作，希望得到該抗體的人源化版本。MRCT不負(fù)眾望，于2008年成功地向歐加農(nóng)團(tuán)隊(duì)交付了高活性、高專(zhuān)一性的人源化單克隆抗體，Pembrolizumab向前邁出了關(guān)鍵的一大步。

       然而，還沒(méi)等歐加農(nóng)公司開(kāi)始對(duì)這個(gè)人源化單克隆抗體進(jìn)行任何實(shí)質(zhì)性的研究，歐加農(nóng)就被先靈葆雅以140億美元的價(jià)格收購(gòu)，這個(gè)才剛剛開(kāi)始進(jìn)行的抗體項(xiàng)目也就進(jìn)入先靈葆雅的名下。

       遺憾的是，先靈葆雅高層在對(duì)歐加農(nóng)在研項(xiàng)目評(píng)估時(shí)，由于當(dāng)時(shí)并沒(méi)有人看好PD-1抗體項(xiàng)目，這個(gè)歐加農(nóng)視為高度優(yōu)先計(jì)劃的項(xiàng)目，被先靈葆雅降低了優(yōu)先度。

       雖然并不被高層所看好，公司還是組織了項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，按照正常的藥物開(kāi)發(fā)流程設(shè)計(jì)了抗體的臨床研究并開(kāi)始討論如何著手實(shí)施。也許是冥冥之中上天自有安排，就在先靈葆雅拿不定主意要不要把這個(gè)項(xiàng)目推上臨床的時(shí)候，它自己就又被美國(guó)醫(yī)藥巨頭默沙東給兼并了。

       2009年，又一次兼并后的整合和項(xiàng)目評(píng)估。這次這款PD-1抗體就沒(méi)那么幸運(yùn)了：項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)被默沙東解散，抗體被貼上了出售的標(biāo)簽，只要愿意出個(gè)價(jià)，就可以打包帶走。

       此時(shí)的默沙東，還沒(méi)有將目光聚焦到腫瘤藥物領(lǐng)域。所以，當(dāng)默沙東決定終止這個(gè)項(xiàng)目并解散開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)時(shí)，并沒(méi)有讓人感到特別意外。此時(shí)的其他腫瘤制藥巨頭，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這個(gè)抗體所擁有的潛在價(jià)值，眼看著它靜靜地?cái)[在貨架上，痛失良機(jī)。

       難道這個(gè)價(jià)值連城的抗體分子就真的這樣夭折了嗎？

       非也非也！競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手百時(shí)美施貴寶的一篇論文，讓局面發(fā)生了峰回路轉(zhuǎn)。

       二、抓住時(shí)機(jī)，彎道超車(chē)，乘“免疫之風(fēng)”破“腫瘤之浪”

       奈何偏偏這個(gè)節(jié)骨眼兒上，大意的百時(shí)美施貴寶主動(dòng)“送了人頭”，幸運(yùn)終于降臨在了K藥的身上。

       時(shí)間趕得不早不晚，就在2010年，百時(shí)美施貴在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次發(fā)表了伊匹單抗(商品名Yervoy)治療難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成功的III期臨床研究，該藥物靶向雖與PD-1不同但相關(guān)的T細(xì)胞抑制劑分子CTLA4，卻預(yù)示了檢查點(diǎn)抑制劑的可行性，這使得當(dāng)時(shí)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的主流觀點(diǎn)發(fā)生了改變。隨后消息又傳出百時(shí)美施貴寶通過(guò)收購(gòu)Medarex而獲得PD-1早期分子Nivolumab（即O藥）也顯現(xiàn)出一些頗具希望的跡象。腫瘤免疫治療，再次進(jìn)入了眾人的視野。

       嗅覺(jué)敏銳的默沙東高層似乎嗅出了腫瘤免疫治療的巨大前景，在慶幸這款PD-1抗體還沒(méi)被賤賣(mài)的同時(shí)，及時(shí)調(diào)整研發(fā)策略，把貨架上快“吃灰”的抗體拿了回來(lái)，他們迅速重組了項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，在2010年底向FDA提交新藥申請(qǐng)（IND),并在2011年初開(kāi)始為第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募臨床試驗(yàn)者。一支高效的研發(fā)團(tuán)隊(duì)又迅速組建起來(lái)。

       然而默沙東并沒(méi)有什么值得慶祝的，等待他們的是十分嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，一切才剛剛開(kāi)始。根據(jù)當(dāng)時(shí)的信息推斷，施貴寶的PD-1抗體早在2006年就已向FDA提交了新藥申請(qǐng)，剛剛進(jìn)入賽道的默沙東比對(duì)手整整落后了4年，想要趕超施貴寶，這似乎成為了“不可能完成的使命”。但默沙東的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有自亂陣腳，他們迅速設(shè)計(jì)制訂了一個(gè)積極的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，試圖實(shí)現(xiàn)彎道超車(chē)。就此，一場(chǎng)你追我趕的抗體開(kāi)發(fā)拉開(kāi)了大幕。

       2011年，K藥如期進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。I期臨床與其他臨床研究別無(wú)二異，對(duì)用藥劑量的研究，考察對(duì)晚期患者的安全性和耐受性，以及一些有效性實(shí)驗(yàn)，是典型的I期流程。I期結(jié)果反饋顯示，對(duì)PD-1相應(yīng)的黑色素瘤患者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果特別理想，于是項(xiàng)目組將實(shí)驗(yàn)范圍鎖定在黑色素瘤上。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人震驚，首批7名受試者中有6人顯示客觀響應(yīng)。初期結(jié)果展現(xiàn)出了非常樂(lè)觀的臨床數(shù)據(jù)，這大大增強(qiáng)了整個(gè)團(tuán)隊(duì)的信心。研發(fā)團(tuán)隊(duì)決定擴(kuò)大I期臨床的規(guī)模，最終增長(zhǎng)到了一支規(guī)模達(dá)到655例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者和相似數(shù)量肺癌患者的臨床試驗(yàn)組，這也成為了腫瘤藥物開(kāi)發(fā)有史以來(lái)最大的I期臨床試驗(yàn)。

       僅僅是臨床實(shí)驗(yàn)的大規(guī)模成功，還不足以讓默沙東實(shí)現(xiàn)彎道超車(chē)。2012年，F(xiàn)DA計(jì)劃實(shí)施一項(xiàng)使新藥批準(zhǔn)更加迅速的“突破性療法認(rèn)定”(BTD)的政策。幸運(yùn)的是，在一次國(guó)際安全性研究會(huì)議上，默沙東的一位非臨床安全負(fù)責(zé)人剛好從前FDA同事口中得知了這個(gè)非常重要的信息。鑒于黑色素瘤I期臨床試驗(yàn)所取得的積極成果，默沙東率先于2013年1月申請(qǐng)并獲得了K藥的BTD資格，成為該政策推出以來(lái)，第二個(gè)獲得這個(gè)資格的實(shí)驗(yàn)藥物。但是默沙東并沒(méi)有對(duì)外公布這一消息，因?yàn)樗幌胱対撛诟?jìng)爭(zhēng)對(duì)手也通過(guò)這一政策獲得加速上市。

       在黑色素瘤臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利的同時(shí)，團(tuán)隊(duì)又盯上了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這一領(lǐng)域，準(zhǔn)備將藥物用于NSCLC的二線治療。值得一提的是，雖然在默沙東的緊追慢趕下，項(xiàng)目傳來(lái)捷報(bào)連連，但是畢竟項(xiàng)目重啟比百時(shí)美施貴寶晚了數(shù)年之久，想要真正獲得快速審批上市，還是要在二線治療中表現(xiàn)出超高的反應(yīng)率。開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)最終看中了在當(dāng)時(shí)還飽受爭(zhēng)議的生物標(biāo)記物（biomarker）.他們大膽地選擇了可在腫瘤表面高度表達(dá)的PD-L1分子作為標(biāo)記物，通過(guò)它來(lái)幫助研究人員更有效的篩選出能接受免疫應(yīng)答的患者。

       雖然使用生物標(biāo)記物篩選患者的做法飽受爭(zhēng)議和質(zhì)疑，但臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，確實(shí)在非小細(xì)胞肺癌以及三陰性乳腺癌、胃癌等腫瘤癥狀上都取得了較好的結(jié)果。方法證實(shí)確實(shí)可行，默沙東團(tuán)隊(duì)的大膽決策找對(duì)了方向。

       占盡了天時(shí)地利人和，K藥終于成功實(shí)現(xiàn)了彎道超車(chē)。2014年9月4日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)K藥上市，它成為了美國(guó)第一個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤治療的PD-1抗體原研新藥。在美國(guó)本土，從申報(bào)到上市，K藥只用了164天，而此時(shí)的百時(shí)美施貴寶正忙于準(zhǔn)備向默沙東提起訴訟，這使得K藥比同類(lèi)藥物O藥的本土獲批早了3個(gè)多月，命運(yùn)多舛、起步甚晚的K藥終于迎來(lái)了自己的“開(kāi)掛人生”。

       三、大器晚成，披荊斬棘，終成一代“免疫之王”

       手握全球首個(gè)PD-1抗體，百時(shí)美施貴寶布局了頗高的PD-1專(zhuān)利壁壘，在關(guān)鍵的專(zhuān)利（EP1537878）中更是對(duì)PD-1進(jìn)行了功能性限定權(quán)利保護(hù)，即對(duì)PD-1抗體用于腫瘤治療做了重重限制。想要繞過(guò)這些專(zhuān)利壁壘，絕非易事。就在K藥獲得FDA批準(zhǔn)的當(dāng)晚，百時(shí)美施貴寶聯(lián)合小野制藥向默沙東正式提起訴訟，一場(chǎng)不可避免的專(zhuān)利大戰(zhàn)一觸即發(fā)。

       還好，在默沙東和施貴寶/小野制藥兩年多的較量后，2017年1月20日，雙方終于就PD-1單抗的專(zhuān)利訴訟簽署了一項(xiàng)涉及全球?qū)＠S可的協(xié)議：默沙東要向施貴寶/小野制藥支付6.25億美元的首付款，以及在 2017-2023 年間K藥銷(xiāo)售額的6.5%，2024-2026年間K藥銷(xiāo)售額的2.4%。雖然默沙東不得不為自己的“遲到”交了學(xué)費(fèi)，但K藥在稱王的道路上終于掃清了最后一個(gè)障礙。

       于2013年上任掛帥的研發(fā)負(fù)責(zé)人Roger Perlmutter博士（值得一提的是，就在今年10月3日，默沙東宣布Roger Perlmutter博士將于年底退休，在任七年間，他極大地推動(dòng)了默沙東在腫瘤免疫療法上的突破，也極大地豐富了默沙東的研發(fā)管線）,充分意識(shí)到K藥的巨大潛力，他將抗體的開(kāi)發(fā)潛力反饋給了決策層，默沙東決定不計(jì)成本，命令各部門(mén)全力以赴地做好K藥的所有臨床研究。原來(lái)應(yīng)該按時(shí)間順序進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在改成了同時(shí)進(jìn)行的平行試驗(yàn)。隨著一系列III期臨床實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行，K藥愈發(fā)加快了進(jìn)軍的腳步。

       自2014年K藥、O藥相繼上市以來(lái)，為了占據(jù)更大的市場(chǎng)份額，O藥和K藥分別在適應(yīng)癥、專(zhuān)利上展開(kāi)競(jìng)賽，當(dāng)Opdivo在適應(yīng)癥數(shù)量上取得優(yōu)勢(shì)時(shí)，Keytruda將精力集中在肺癌市場(chǎng)中并獲得勝利。臨床試驗(yàn)的大膽設(shè)計(jì)，使K藥得以成功逆襲。2018年Q2季度，K藥開(kāi)始追上O藥，并在2018年以71.71億美元的年收入超越O藥67.35億美元，而O藥因接連在關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)上的折戟，使得PD-1的頭把交椅開(kāi)始易主。憑借著在適應(yīng)癥和銷(xiāo)售額上的優(yōu)勢(shì)，K藥超越了競(jìng)品O藥，“O.K”完成了“K.O”!

       2018年2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）開(kāi)始受理K藥的上市申請(qǐng)，7月25日，K藥正式獲批在國(guó)內(nèi)上市。從遞交到獲批用時(shí)不到6個(gè)月，這創(chuàng)下了我國(guó)進(jìn)口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄！短短不到兩年的時(shí)間，K藥已在國(guó)內(nèi)獲批包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的五項(xiàng)適應(yīng)癥,2020年7月27日，K藥的第六項(xiàng)適應(yīng)癥一線治療晚期肝細(xì)胞癌的申請(qǐng)已正式納入了優(yōu)先審批。

       2019年，K藥全年銷(xiāo)售額達(dá)到了111億美元，登頂腫瘤藥榜首，并成為了第五個(gè)躋身百億美元銷(xiāo)售額的超級(jí)藥物。默沙東，一家之前幾乎不涉足腫瘤藥物的醫(yī)藥公司，也憑借K藥一舉躋身PD-（L）1研發(fā)第一梯隊(duì)。

       K藥的傳奇征途還在進(jìn)行中。根據(jù)默沙東的規(guī)劃，K藥目前在上千個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，用于治療不同早期和晚期癌癥患者。據(jù)EvaluatePharma最近發(fā)布的報(bào)告估計(jì)，到2024年，這款癌癥免疫療法藥物有望成為世界上10大重磅藥物之首，“免疫之王”的潛力不容小覷！

       更重要的是，PD-1單抗的大放光彩，直接帶動(dòng)了腫瘤免疫治療的興起，各大醫(yī)藥公司紛紛開(kāi)始研發(fā)各種免疫腫瘤藥物，國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥公司也陸續(xù)殺入PD-（L）1抗體這條賽道，人類(lèi)與腫瘤的正面對(duì)抗又開(kāi)辟出一個(gè)新的戰(zhàn)場(chǎng)、更多臨床試驗(yàn)的開(kāi)、更多適應(yīng)癥的擴(kuò)展和更多審批的通過(guò)，也為全球的腫瘤患者帶來(lái)了一種“不限癌種”的創(chuàng)新療法。在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，一個(gè)屬于免疫治療的時(shí)代正在來(lái)臨！

       一款新藥的誕生，從來(lái)都是絕非易事。從實(shí)驗(yàn)室研究到進(jìn)入臨床試驗(yàn)，再到最終審批上市，這漫長(zhǎng)的研發(fā)周期中，既有醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)日夜奮戰(zhàn)的不懈努力和臨床實(shí)驗(yàn)上的大膽設(shè)計(jì)，也有醫(yī)藥審查機(jī)構(gòu)靈活的政策制定和業(yè)界主流認(rèn)知的轉(zhuǎn)向。正可謂時(shí)勢(shì)造英雄，十年前的默沙東，正是及時(shí)抓住了大環(huán)境下的寶貴機(jī)遇，通過(guò)強(qiáng)大的醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)和靈活大膽的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，讓原本進(jìn)度落后4年之久的項(xiàng)目能和百時(shí)美施貴寶最后同時(shí)沖線，締造了K藥“免疫之王”的傳奇。通過(guò)K藥，也可看出實(shí)驗(yàn)室里的藥物發(fā)現(xiàn)和商業(yè)化上市之間，還要有數(shù)不清的問(wèn)題去解決和面對(duì)。相信通過(guò)K藥一波三折的研發(fā)歷程，見(jiàn)微知著，為我國(guó)如火如荼的醫(yī)藥研發(fā)也會(huì)帶來(lái)更多的啟發(fā)。

       參考資料：

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       4.TherapeuticMonoclonal Antibodies Targeting Immune Checkpoints for The Treatment of Solid Tumors from: Antibodies

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