在腫瘤的臨床研究中，往往需要第三方獨立影像的參與，對腫瘤的大小進行測量，來協(xié)助進行療效判斷。而且，對于療效的判斷，是以第三方獨立影像的判斷為準(zhǔn)的。由于第三方獨立影像評估與研究者的評估是完全獨立的，這就可能會導(dǎo)致研究者的評估結(jié)果和第三方獨立影像的評估結(jié)果不一致的情況。通常情況下，一定程度上的不一致是可以被接受的。FDA鼓勵申辦方在臨床研究開始以前將第三方獨立影像章程交給FDA進行討論，中國藥監(jiān)局頒發(fā)的指導(dǎo)原則也提醒申辦方注意第三方獨立影像在操作上的可行性。但有的申辦方非常強調(diào)這樣的一致性。

       美國FDA在2018年4月頒布了《ClinicalTrialImagingEndpointProcessStandards-GuidanceforIndustry》。2020年4月，中國藥監(jiān)局頒發(fā)了《抗腫瘤藥臨床試驗影像終點程序標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見稿。雖然是一個征求意見稿，但也反映出藥監(jiān)部門對第三方獨立影像評估的一些基本觀點。但指導(dǎo)原則不可能涵蓋實際操作過程中的所有細(xì)節(jié)。在實際操作中，仍然存在許多的問題，需要進行討論。

       首先討論的是腫瘤的臨床研究者，第三方獨立影像與研究者判斷不一致的問題。

       一 在篩選期對靶病灶的評估的問題

       由于申辦方擔(dān)心有研究者評估有靶病灶，而第三方獨立影像評估卻沒有靶病灶的情況出現(xiàn)。所以，在某些臨床研究中，設(shè)計了讓第三方獨立影像參與篩選期靶病灶評估的程序。具體的操作如下：在篩選期，研究者確定有靶病灶后，將受試者的影像上傳給第三方獨立影像，第三方獨立影像對影像進行查看，確定有靶病灶后，及時告知研究者。但有些研究并沒有這樣設(shè)計，而是充分保證第三方獨立影像的獨立性，不做篩選期確定靶病灶的評估，同時，也認(rèn)為這種研究者和第三方獨立影像之間的不一致是可以接受的，不會影響臨床研究的質(zhì)量。

       篩選期及時讓第三方獨立影像確定靶病灶，從理論上看是一種好辦法。但是在實際的操作中往往會遇到一些問題。

       1.時間的問題。受試者從篩選到入選，時間上是非常緊湊的。受試者拍片后，影像科醫(yī)生必須及時刻盤，交給CRC（臨床研究協(xié)調(diào)員）。再由CRC上傳到系統(tǒng)。系統(tǒng)經(jīng)過匿名化處理后，第三方獨立影像的讀片師進行閱片，確定有或者沒有靶病灶的存在，然后出報告。在每個環(huán)節(jié)都很緊湊的情況下，一般也需要一周左右的時間。雖然這一周的時間不是不可以接受，但是在很多情況下，由于放射科的醫(yī)生（并非專職的臨床研究工作人員）不能及時刻盤，或者CRC不能及時上傳，或者第三方獨立影像的閱片師（往往是兼職的）不能及時閱片，會耽誤更長的時間。在某些研究中，由于研究者來不及等待第三方獨立閱片的結(jié)果，提前入組了受試者。這就會產(chǎn)生明顯的質(zhì)量問題。相反，那些不要求做篩選期靶病灶由第三方獨立影像確認(rèn)的項目，就不存在這一的問題。FDA的指導(dǎo)原則上提到，申辦方應(yīng)該就第三方獨立影像的規(guī)定在臨床研究之前就與FDA進行溝通，得到FDA的認(rèn)可，中國藥監(jiān)局的指導(dǎo)原則征求意見稿也指出要強調(diào)第三方獨立影像在操作上的可行性。所以，在作出是否進行篩選期由第三方獨立影像進行靶病灶的確定的決定之前，應(yīng)該收集各臨床研究中心的情況，確定在具體的操作層面，是否具有可行性。

       2.由于篩選期確定靶病灶的讀片不是第三方獨立影像的常規(guī)程序，很多第三方讀片公司沒有針對這種讀片的SOP。不同的第三方獨立影像公司，在篩選期靶病灶的確認(rèn)方面，有不同的做法。有的公司是用單個讀片師進行讀片，因為這種方式在時效上要好一些，但是不能保證質(zhì)量，也不能保證第三方讀片的讀片師比研究者更有經(jīng)驗，或者是讀片結(jié)果更準(zhǔn)確。有的公司是采用平行雙讀片加上裁判讀片。同時，也沒有SOP規(guī)定，一旦出現(xiàn)了讀片結(jié)果不一致，該如何進行處理。不一致時，是提醒研究者重新讀片，還是直接判斷該受試者不能入組？實際上根據(jù)GCP，是醫(yī)生負(fù)責(zé)受試者醫(yī)療相關(guān)的判斷，而非第三方獨立讀片的讀片師。第三方的讀片師，是沒有在該醫(yī)院的行醫(yī)資格的。所以，第三方獨立影像的讀片師是不能直接判斷受試者不能或者能夠入組的。那么，如果在第三方獨立影像的讀片師提醒研究者可能沒有靶病灶，但是研究者堅持認(rèn)為有靶病灶，怎么辦？往往也沒有相關(guān)的SOP來進行規(guī)定。

       3.即使出現(xiàn)了實際上篩選期沒有靶病灶的情況，如果這種情況發(fā)生率不高，這種結(jié)果也是可以接受的。例如，如果篩選期實際上沒有靶病灶，但研究者判斷為有靶病灶，研究者的判斷是完全恢復(fù)，獨立第三方影像的判斷是無效病例。但療效的判定是依據(jù)第三方讀片的結(jié)果，所以，實際上沒有靶病灶的患者，只是增加了一例脫落。如果獨立第三方影像認(rèn)為沒有靶病灶，但最后出現(xiàn)了靶病灶增大，一方面說明第三方獨立影像的最初判定是錯的，另一方面也可以做出疾病進展的診斷，仍然是有效病例。所以，是否有必要為了少數(shù)的沒有靶病灶病例，去增加臨床研究在操作和評估上的復(fù)雜程度，是一個值得商榷的問題。

       4.由于獨立第三方讀片師在篩選期讀片中，不可避免的要與研究者進行溝通，這就存在破壞了第三方讀片的獨立性的風(fēng)險。需要特別設(shè)計程序來避免這樣的風(fēng)險。同時，獨立第三方影像在沒有看到后續(xù)影像的情況下，對研究者的讀片結(jié)果提出反對意見，是需要考慮研究者的判斷的，實際上第三方讀片的獨立性已經(jīng)收到影響了。

       二 有關(guān)PD讀片的問題

       有的項目要求進行PD（疾病進展）讀片，也就是出現(xiàn)疾病進展的時候進行及時讀片。這種做法可以確保研究者的讀片結(jié)果與第三方獨立影像的讀片結(jié)果一致，但實際上也破壞了第三方閱片的獨立性。其弊病也與篩選期讀片相似。而且，一旦出現(xiàn)不一致的情況，也一樣不知道如何處理，或者沒有相關(guān)的SOP進行規(guī)定。曾經(jīng)有一例受試者，研究者判斷是PD，而獨立第三方影像的平行雙讀片都判斷為SD，出現(xiàn)這樣的不一致，雙方都不知道怎樣處理。后來這位受試者很快就去世了，證明研究者的讀片結(jié)果是正確的。事后，申辦方的醫(yī)學(xué)人員通過與第三方獨立影像和研究者的溝通了解到，第三方獨立影像的平行雙讀片都認(rèn)為，腫瘤的直徑?jīng)]有增大，所以判斷為SD。但研究者認(rèn)為有新病灶出現(xiàn)，所以判斷為PD。但是，申辦方的醫(yī)學(xué)人員不知道是否應(yīng)該將這個新病灶的信息告訴第三方獨立影像的讀片師。如果告訴了，那么第三方獨立影像的獨立性就不存在了。這就會產(chǎn)生嚴(yán)重的質(zhì)量問題。所以，不一定獨立第三方影像的讀片師就比研究者有更強的業(yè)務(wù)能力。

       三 臨床資料的問題

       有的獨立第三方影像公司認(rèn)為，單靠看片子是不行的，要與臨床相結(jié)合，需要研究者在提供影像資料的同時，提供臨床資料，這樣才有利于進行正確的判斷。但這樣就會破壞第三方影像的獨立性，失去了采用獨立第三方影像的意義。換句話說，那位讀片師直接調(diào)到那家醫(yī)院上班就好，省得研究者還要花大量的時間，將受試者的病史總結(jié)出來，發(fā)給那個讀片師。

       四 讀片師資質(zhì)和經(jīng)驗的問題

       因為是獨立的第三方影像，為了確保第三方讀片的獨立性，第三方獨立影像公司要求對讀片師的身份進行保密。所以在對第三方讀片進行監(jiān)查和稽查的時候，往往看不到獨立第三方影像的讀片師真實的簡歷。在稽查和監(jiān)查過程中，看到的簡歷都是隱去了姓名和工作單位的簡歷。同時，大多數(shù)的公司所使用的讀片師都是兼職的，無法保證這些人的資質(zhì)、經(jīng)驗和時間。在這種情況下，仍然依賴第三方讀片作為主要評價指標(biāo)的評價者，是否合理，這也是一個值得商榷的問題。有趣的是，一些獨立第三方讀片公司為了追求利潤，強調(diào)篩選期確定靶病灶和PD讀片的重要性。但是，由于這種讀片方式必須與研究者有互動，實際上破壞了第三方獨立讀片的獨立性。然而在隱藏讀片師的資質(zhì)上，卻特別強調(diào)獨立性了。實際上，有觀點認(rèn)為，就像研究者也必須提供真實的姓名給倫理委員會和申辦方一樣，獨立第三方的讀片師也應(yīng)該提供他們含有真實姓名和工作單位的簡歷，這樣便于申辦方核實讀片師的資質(zhì)。

       有的獨立第三方影像公司還強調(diào)，裁判讀片師要比進行平行讀片的讀片師更加資深或更有經(jīng)驗。這也是值得商榷的。申辦方要求所有的讀片師都是合格的、經(jīng)驗豐富的，不會接受有經(jīng)驗較差的讀片師進行平行雙讀片的做法。實際上有的第三方獨立影像公司，讀片師在不同的項目之間可以互為裁判。如前所述，我們也不應(yīng)該認(rèn)為，研究者或醫(yī)院放射科醫(yī)生的讀片水平就低于第三方獨立影像的讀片師。臨床研究需要有合格的研究者和合格的放射科醫(yī)生參與，我們不能接受不合格的醫(yī)生。所以，從理論上講，研究者、放射科醫(yī)生和第三方獨立影像的讀片師的讀片水平是一樣的。

       五 訪視時間設(shè)盲的問題

       有的獨立第三方影像公司還強調(diào)，對受試者的訪視時間進行設(shè)盲，以充分保證讀片師的獨立性。這的確是一個確保獨立性的好方法（但是一旦是涉及到生意上的問題，就不考慮獨立性了）。因為額外增加的影像，往往提示受試者疾病的進展。但是，影像章程里面往往沒有設(shè)盲的程序和設(shè)盲人員的職責(zé)。對受試者身份信息的設(shè)盲，是在影像上傳的時候通過軟件實現(xiàn)的，但是對訪視時間進行設(shè)盲，是通過后續(xù)程序?qū)崿F(xiàn)的。對于如何實現(xiàn)這個程序，影像章程往往沒有進行描述。所以，不同的影像公司，甚至是同一影像公司在對獨立性的要求上不一樣。有的要求連受試者的病史都提供，有的要求連受試者拍片的具體時間都不能提供。有的是影像章程的前面要求不能給訪視時間，后面要求給病史，不一而足。理想和現(xiàn)實雖然有一定距離，也能在同一份文件中實現(xiàn)。

       六 裁判讀片的問題

       有的第三方獨立影像規(guī)定，兩個讀片員平行讀片后，保留讀片時所有測量的痕跡。裁判讀片根據(jù)測量的痕跡來判斷哪個讀片員是正確的。但有的第三方獨立影像是裁判讀片員讀片時，是在沒有任何痕跡的影像上讀片。一般來講，第二種做法更能夠保證讀片的獨立性，但有觀點認(rèn)為，這兩種做法沒有什么差別。

       七 第三方獨立影像的判斷的可靠性

       第三方獨立影像的確為抗腫瘤治療的療效做出了更為客觀的評價，但也不是完美的。我們可以設(shè)想一個案例：研究者判斷為SD。讀片員A判斷為SD（疾病穩(wěn)定），讀片員B判斷為PD（疾病進展），裁判判斷為PD。最終的判斷以第三方獨立影像的結(jié)果為準(zhǔn)，為PD。但是，實際上是4個同等水平的人進行的判斷，是2比2的結(jié)果，這個受試者仍然有50%的可能性是SD。對于這種情況該如何處理，也是一個值得商榷的問題。