今年9月中旬，吉利德宣布一項并購交易，以210億美元巨額收購抗體偶聯(lián)藥物（ADC）開發(fā)商Immunomedics。此次收購為吉利德帶來了一款商業(yè)化產(chǎn)品Trodelvy。這是一款首創(chuàng)的Trop-2靶向ADC藥物，于今年4月獲得美國FDA加速批準，用于治療既往已接受過至少2種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。

       在交易宣布之后，行業(yè)觀察家們就一直在忙碌著計算數(shù)字：這筆巨額收購究竟值不值？現(xiàn)在，在看到新的數(shù)據(jù)后，有一位分析師認為，這款藥物有廣闊的機會來證明：這筆收購的價格是合理的。

       加拿大皇家銀行資本市場（RBC Capital Markets）分析師Brian Abrahams預測，僅在乳腺癌領(lǐng)域，Trodelvy就潛力實現(xiàn)47億美元的銷售峰值。在與美國一家大型研究醫(yī)院和研究所的一名乳腺癌部門主管、擁有21年以上經(jīng)驗的著名腫瘤專家交談后，他認為實現(xiàn)這種前景的“潛力越來越大”。

       上周末在ESMO會議上公布的總生存期（OS）數(shù)據(jù)，是刺激Trodelvy前景看好的最新因素。來自ASCENT試驗的數(shù)據(jù)顯示，在先前接受了至少2種化療方案失敗的mTNBC患者中，與化療相比，Trodelvy將死亡風險顯著降低52%：Trodelvy組的中位OS為12.1個月，而化療組僅為6.7個月。

       這位著名腫瘤專家稱這一效果“非常驚人”，他指出藥物療效非同尋常地積極，并將Trodelvy定位為mTNBC三線及多線治療的新標準。但這種藥物也與一些高的副作用率相關(guān)，超過50%的患者出現(xiàn)腹瀉和惡心，中性粒細胞減少癥的發(fā)生率也比化療要高，并導致一部分患者退出試驗。但許多腫瘤學家認為，治療mTNBC方面，療效優(yōu)先于安全性。

       根據(jù)ASCENT研究中展現(xiàn)的強勁療效，這位腫瘤專家和Brian Abrahams認為，Trodelvy在多線mTNBC治療中的應(yīng)用可能“接近于廣泛適用”。

       盡管如此，關(guān)于吉利德是否為Immunomedics支付過高的問題從來沒有圍繞多線mTNBC來展開，而是圍繞著Trodelvy在多種腫瘤類型中擴展至早期治療的能力。根據(jù)Immunomedics網(wǎng)站信息，Trodelvy項目具備非常強的擴張潛力，除了mTNBC之外，該藥也正被評估作為單藥療法或聯(lián)合其他藥物治療HR+/HER2-乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、卵巢癌、膀胱癌等。其中，Trodelvy三線治療HR+/HER2-乳腺癌處于3期臨床研究、治療膀胱癌處于注冊2期臨床研究。

       這位腫瘤專家對Trodelvy的能力表示了肯定，認為該藥將在mTNBC早期治療方面療效擊敗現(xiàn)有標準護理方案。他甚至預測，在手術(shù)和放療后立即失敗的患者群體中，Trodelvy將很快作為標簽外用藥，快速滲透市場。總的來說，Brian Abrahams預測，Trodelvy將滲透進mTNBC市場的51%。

       至于更大的HR+適應(yīng)癥，這位腫瘤專家預計，Trodelvy也將在這方面取得成功。他認為，對激素治療不敏感的HR+患者，往往與TNBC患者有著相似的特征。HR陽性率約為TNBC的7倍。當然HR陽性疾病也有更多的治療選擇。這一患者群體的年齡往往也較大，這意味著他們可能因為其他疾病對Trodelvy的耐受性要低。

       考慮到這些因素，Brian Abrahams認為Trodelvy在二線和三線HR陽性乳腺癌患者中的滲透率將達到30-40%。而這位腫瘤專家指出，目前，他的同事中很少有人（如果有的話）談?wù)摰絋rodelvy強大的總生存期數(shù)據(jù)。Brian Abrahams認為，這種低認知度可能表明，從ESMO數(shù)據(jù)中獲得的初始標簽外使用可能較慢，但這也表明，隨著吉利德開始利用其銷售力量，該公司應(yīng)該能夠釋放Trodelvy的全部市場機會。

       吉利德210億美元收購Immunomedics是今年以來醫(yī)藥行業(yè)的最大并購交易。而在該筆交易公布僅僅一天后，默沙東宣布與ADC藥物領(lǐng)域的先驅(qū)——西雅圖遺傳學（Seattle Genetics）達成兩項合作許可協(xié)議，交易總額高達45億美元，其中的42億美元涉及一款處于II期臨床開發(fā)的LIV-1靶向ADC藥物ladiratuzumab vedotin。

       除了直接的靶向抗癌能力之外，這款藥物還有潛力提升Keytruda在多種類型腫瘤中的應(yīng)答率?！鞠嚓P(guān)閱讀：默沙東與Seattle Genetics的合作將進一步擴大Keytruda專營權(quán)】公布的Ib/II期數(shù)據(jù)顯示，ladiratuzumab vedotin與Keytruda聯(lián)用一線治療mTNBC，在26例患者中的總緩解率（ORR）達到了54%。默沙東表示，這項戰(zhàn)略合作，將使其能夠進一步多樣化默沙東廣泛的腫瘤學組合和管線。

       而在此之前，阿斯利康更是與第一三共達成了129億美元的巨額ADC藥物合作：2019年3月，雙方簽訂69億美元協(xié)議，共同開發(fā)靶向HER2的ADC藥物Enhertu；今年7月，雙方簽訂60億美元協(xié)議，共同開發(fā)靶向TROP2的ADC藥物DS-1062。今年8月，雙方又針對一款靶向HER3的ADC藥物patritumab deruxtecan（U3-1402）達成了臨床合作。至此，阿斯利康已針對第一三共ADC管線中全部3款DXd ADC療法達成交易。

       一系列的巨額交易，似乎表明ADC行業(yè)的春風即將來到。該類藥物是通過連接子將小分子藥物偶聯(lián)至單抗而上產(chǎn)生的。目前的絕大部分ADC是由靶向腫瘤抗原的抗體通過連接子與高效細胞**的小分子化合物偶聯(lián)而成，利用抗體與靶抗原特異性結(jié)合的特點，將小分子藥物靶向遞送至腫瘤細胞進而發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。

       近年來，隨著新的接頭、小分子毒素、抗體以及靶點發(fā)現(xiàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，ADC早期的問題不斷被克服，陸續(xù)有ADC藥物的上市，以及此類藥物在血液瘤、實體瘤中展現(xiàn)的良好臨床效果，ADC市場在經(jīng)歷了沉寂期后又獲得了資本新一輪的關(guān)注。

       據(jù)財通證券整理，截至2020年Q1，全球處于活躍狀態(tài)的ADC藥物共 311 個。臨床二期和三期的研發(fā)管線有33個。

       整理發(fā)現(xiàn)，ADC藥物聚焦腫瘤領(lǐng)域，臨床I期之后的管線中，88.3%的項目集中在腫瘤領(lǐng)域，其次是免疫領(lǐng)域，占比5.3%。

       在非腫瘤領(lǐng)域，也吸引了不少大公司布局，包括艾伯維、禮來等公司都在積極探索中。

       據(jù)統(tǒng)計，2000年第一個ADC藥物Mylotarg上市以來，十年內(nèi)ADC藥物領(lǐng)域呈現(xiàn)空白狀態(tài)。隨著ADC藥物技術(shù)的成熟，在之后的七八年美國FDA批準了三個ADC藥物，2019年一年甚至連續(xù)批準三個ADC藥物上市。在2020年，F(xiàn)DA已批準了2個ADC藥物，除了吉利德天價收購的Trodelvy之外，另一個是來自葛蘭素史克的Blenrep（首創(chuàng)BCMA靶向ADC）。

       國內(nèi)方面，已有不少創(chuàng)新藥企業(yè)布局其中。恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403是第一個獲得美國FDA批準臨床的抗體藥物偶聯(lián)物。另外進展顯著的有百奧泰的BAT8001，這是國內(nèi)首個進入III期臨床的HER2-ADC藥物，也是國產(chǎn)ADC藥物進展最快的。

       據(jù)美通社預測，2025年ADC藥物市場規(guī)模將達到99.3億美元，復合年增長率將達到25.9%。目前，ADC藥物研發(fā)火熱，多款在研藥物在血液癌癥及各類實體瘤中均展現(xiàn)了強勁的臨床療效。根據(jù)財通證券在6月底發(fā)布的《抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題報告》，截止2020年Q1，全球處于活躍狀態(tài)的ADC藥物共311個，臨床二期和三期的研發(fā)管線有33個。報告指出，ADC藥物開發(fā)已進入加速爆發(fā)期和新藥上市密集期，未來5年將迎來ADC藥物市場的春天。鑒于ADC平臺的巨大潛力，財通證券給予了該行業(yè)“增持”評級。

       參考來源：

       1、Did Gilead overpay for Immunomedics? Trodelvy answered that $21B-dollar question at ESMO: analyst

       2、年內(nèi)最大醫(yī)藥并購案出爐：吉利德豪擲千億、默沙東跟進，ADC藥物能否重現(xiàn)PD-1輝煌？

       3、210億美元，吉利德天價收購的背后

       4、財通證券：《抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題報告》