近日，2020年歐洲肝病研究學會（EASL ）在線上召開，此次會議，多家公司公布了各自在研療法的最新臨床試驗結(jié)果。盡管非酒精性脂肪性肝炎是投資者關(guān)注的焦點（并且吉利德科學在周六發(fā)布了一些新數(shù)據(jù)），但乙型肝炎仍在全球范圍內(nèi)影響著近3億人，如果不加以治療可能會造成長期肝損害，仍然是主要的疾病治療目標。
目前，市面上銷售的乙肝藥物只能抑制病毒復(fù)制，而不能清除病毒?；赗NA干擾（RNAi）技術(shù)的藥物，能以高度特異性方式尋找、結(jié)合并破壞HBV RNA轉(zhuǎn)錄本、沉默所有HBV基因產(chǎn)物、阻止病毒蛋白產(chǎn)生，并在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉(zhuǎn)錄過程上游進行干預(yù)。目前，有多家藥企正在利用RNAi技術(shù)開發(fā)治療慢性乙肝的藥物，包括：Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arrowhead/強生公司（JNJ-3989）、Dicerna/羅氏公司（DCR-HBVS）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi藥物AB-729）等。
Vir/Alnylam（VIR-2218）
VIR-2218為皮下注射劑，目前處于慢性乙肝臨床II期研究。VIR-2218靶向HBV X基因組的保守區(qū)域。該藥最初由Alnylam公司開發(fā)，原名ALN-HBV-02。2017年Alnylam與Vir簽署了一份價值高達10億美元的協(xié)議，雙方共同推進Alnylam公司的HBV項目。
VIR-2218旨在沉默所有10種HBV基因型的cccDNA和整合DNA中的HBV轉(zhuǎn)錄物，以降低HBsAg水平。在EASL 2020會議上，Vir/Alnylam公布了兩項VIR-2218的最新研究進展，摘要顯示，在進行中的24名慢性乙肝患者的試驗中，部分接受劑量為50 mg VIR-2218治療的患者的乙肝表面抗原水平在第12周已達到HBsAg水平的最大下降，平均下降值為1.5 log10 。而且在這一患者群中，在接受治療28周時乙肝表面抗原水平仍然比基線降低1 log10。
Arrowhead/強生（JNJ-3989）
JNJ-3989（ARO-HBV）是Arrowhead第三代針對乙肝病毒的皮下注射用RNAi藥物。JNJ-3989可沉默所有HBV基因產(chǎn)物，并在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉(zhuǎn)錄過程上游進行干預(yù)，這將使機體的天然免疫防御系統(tǒng)清除病毒，并實現(xiàn)功能性治愈。2018年10月，Arrowhead與強生旗下楊森公司達成了授權(quán)合作協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化JNJ-3989。目前，JNJ-3989正在開展一項為期48周的IIb期研究。
在EASL 2020年會上，Arrowhead公司公布了JNJ-3989與核苷(酸)類似物(NA)雙聯(lián)療法的II期臨床數(shù)據(jù)，以及JNJ-3989、JNJ-6379、NA三聯(lián)療法的首批臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，最初對JNJ-3989產(chǎn)生應(yīng)答的38例患者中，15例患者在接受治療392天后將 HBsAg水平持續(xù)維持在比基線降低1log10以上的水平。HBV RNA、HBeAg、HBcrAg的降低在所有隊列中都可見，并且在HBsAg持久應(yīng)答者中比非持久應(yīng)答者更明顯。從第85天到第392天，未發(fā)現(xiàn)新的藥物相關(guān)不良事件。這些結(jié)果支持對JNJ-3989+NA聯(lián)合治療方案進行更長時間的評估，目的是為CHB患者提供功能性治愈。
Dicerna/羅氏（DCR-HBVS）
DCR-HBVS（RG6346)是Dicerna Pharmaceuticals公司自主研發(fā)的乙肝RNAi藥物。在小鼠HBV感染模型中觀察到，這一方法使循環(huán)乙肝表面抗原（HBsAg）下降了99.9%以上。羅氏（Roche）去年10月與Dicerna就這款在研RNAi療法達成合作開發(fā)協(xié)議，協(xié)議金額達到14.7億美元，根據(jù)羅氏與Dicerna公司的協(xié)議，羅氏將接手進行2期臨床試驗及以后的開發(fā)工作。
今年8月，Dicerna Pharmaceuticals公司在其線上研發(fā)日活動中發(fā)布了DCR-HBVS 1期概念驗證研究中獲得的積極研究結(jié)果。結(jié)果表明，DCR-HBVS能夠?qū)⒁呀?jīng)接受抗病毒療法的慢性乙肝患者血液中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平進一步降低1.8 log10，并表明了其在敲低慢乙肝患者中 HBsAg 強且持久的潛力。而且，在任何用藥組中，DCR-HBVS治療均未觀察到嚴重不良事件。
展望
乙肝是世界醫(yī)學難題，3種目標中的部分治愈、功能性治愈、徹底治愈，目前醫(yī)藥學界已能夠企及功能性治愈。用臨床術(shù)語來說，對乙肝的功能性治愈是將病毒表面抗原和DNA水平降低到無法檢測的水平，并在病人完成治療后6個月里保持該水平。
新的希望來自RNA技術(shù)在治療該疾病中的潛力。目前，已有多款靶向乙肝病毒RNA的創(chuàng)新療法在慢性乙肝患者中顯示出顯著降低乙肝表面抗原的療效，除了上述列舉的幾款RNAi藥物，還有Arbutus公司的GalNAc-RNAi藥物AB-729、GSK/Inois的反義RNA藥物GSK 3228836等多款新藥正在進行臨床試驗。這場競賽最終將歸結(jié)為安全（尤其是肝**）和持久地降低HBsAg水平，現(xiàn)在的重點是在擴大的臨床試驗中，這些藥物仍能持續(xù)降低HBsAg水平。我們相信，“功能性治愈”慢性乙肝也會很快像丙肝治愈一樣成為可能。
參考來源
1.ILC Searching for a functional cure while battling rivals, Vir and Alnylam post hep B data peek
2.ILC J&J's RNAi suppresses hepatitis B for 48 weeks after last dose
3.ILC GSK's antisense hep B hopeful hits positives in midstage test, rivaling RNA therapies
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