人類免疫缺陷病毒(HIV)感染已成為全球性流行疾病，據(jù)世衛(wèi)組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，迄今已有3200多萬人死于HIV感染相關(guān)疾病，僅2018年死亡人數(shù)就達(dá)77萬。HIV感染可導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)，該疾病可導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身性免疫功能衰竭并伴有感染、腫瘤等嚴(yán)重的臨床癥狀，危害性極大。因此，藥物研究人員一直在尋找有效的抗HIV感染藥物。
目前，抗HIV-1藥物大致可以分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTIs)、整合酶抑制劑(INIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)和膜融合抑制劑(FIs)等。HIV-1蛋白酶抑制劑作為重要的一類抗HIV-1藥物，在HIV-1感染的治療中發(fā)揮了重要作用。目前FDA上市的抗HIV-1蛋白酶抑制劑已達(dá)10個(gè)，包括：Saquinavir(沙奎那韋，SQV)、Ritonavir(利托那韋，RTV)、Indinavir(茚地那韋，IDV)、Nelfinavir(尼非那韋，NFV)、Amprenavir(安普那韋，APV)、Fosamprenavir(福沙那韋，F(xiàn)os-APV)、Lopinavir(洛匹那韋，LPV)、Atazanavir(阿扎那韋，ATV)、Tipranavir(替拉那韋，TPV)和Darunavir(達(dá)蘆那韋，DRV)。
習(xí)慣上，醫(yī)藥工作者把2000年以前批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶抑制稱作一代HIV-1蛋白酶抑制；2000年之后批準(zhǔn)的稱作二代HIV-1蛋白酶抑制。
圖一 一代HIV-1蛋白酶抑制
一代HIV-1蛋白酶抑制包括：Saquinavir(沙奎那韋，SQV)、Ritonavir(利托那韋，RTV)、Indinavir(茚地那韋，IDV)、Nelfinavir(尼非那韋，NFV)和Amprenavir(安普那韋，APV)。
Saquinavir(沙奎那韋，SQV)由羅氏開發(fā)，最初在1995年上市用于HIV/AIDS的預(yù)防或治療，常與利托那韋或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用；該藥物是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶抑制。但由于市場(chǎng)需求減少，該藥物已經(jīng)在2006年退市。Ritonavir(利托那韋，RTV)在1996年上市，通常與其他蛋白酶抑制劑藥物一起用于HIV/AIDS的治療；利托那韋目前已被列入世衛(wèi)組織（WHO）的基本藥物目錄，是衛(wèi)生系統(tǒng)中安全、有效的藥物之一。Indinavir(茚地那韋，IDV)是一款口服HIV-1蛋白酶抑制，也是在1996年上市，用于與其他抗病毒 藥物聯(lián)合用于HIV/AIDS的治療；該藥物由于副作用較大，目前已被建議不用于HIV/AIDS的治療。此外，Nelfinavir(尼非那韋，NFV)和Amprenavir(安普那韋，APV)分別是在1997年和1999年上市，Amprenavir(安普那韋，APV)目前已停止生產(chǎn)，葛蘭素史克使用了二代前藥版本Fosamprenavir(福沙那韋，F(xiàn)os-APV)取而代之。
圖二 二代HIV-1蛋白酶抑制
2000年之后，有多個(gè)新型二代HIV-1蛋白酶抑制相繼獲批，包括：Lopinavir(洛匹那韋，LPV)、Fosamprenavir(福沙那韋，F(xiàn)os-APV)、Atazanavir(阿扎那韋，ATV)、Tipranavir(替拉那韋，TPV)和Darunavir(達(dá)蘆那韋，DRV)。
Lopinavir(洛匹那韋，LPV)是2000年批準(zhǔn)上市的一個(gè)二代HIV-1蛋白酶抑制，該藥物是一款藥效動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，通常與利托那韋以固定劑量的聯(lián)合用于抗HIV感染。Fosamprenavir(福沙那韋，F(xiàn)os-APV) 2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是Amprenavir(安普那韋，APV)的前藥，相對(duì)Amprenavir所需給藥劑量更小，相比于其他二代HIV-1蛋白酶抑制具有價(jià)格便宜的優(yōu)勢(shì)。Atazanavir(阿扎那韋，ATV)最初在2003年批準(zhǔn)，已經(jīng)被列入世衛(wèi)組織（WHO）基本藥物目錄中，是衛(wèi)生系統(tǒng)中安全、有效的藥物之一；該藥物每天口服一次，可用于針刺傷害或其他潛在的暴露之后預(yù)防。Tipranavir(替拉那韋，TPV)于2005年6月被FDA批準(zhǔn)用于HIV感染的治療，并于2008年6月批準(zhǔn)用于兒童人群的治療；通常與利托那韋聯(lián)合用于HIV感染的治療，可用于耐藥患者。Darunavir(達(dá)蘆那韋，DRV)分別于2006年和2007年在美國(guó)和歐盟上市，用于成人和三歲及以上兒童的人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的治療；該藥物通常與低劑量的藥效動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑利托那韋或考比司他聯(lián)用。
總言之，經(jīng)過藥物工作者多年的努力，HIV-1蛋白酶抑制開發(fā)已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展。相對(duì)來說，第一代HIV-1蛋白酶抑制普遍存在較明顯的胃腸道反應(yīng)、口服生物利用度低、易產(chǎn)生耐藥等問題；而第二代HIV-1蛋白酶抑制在很大程度上克服了第一代HIV-1蛋白酶抑制的諸多問題，成功克服了口服生物利用度低、耐藥及副反應(yīng)等問題。目前，還有很多優(yōu)秀的新型HIV-1蛋白酶抑制正處于開發(fā)之中，相信未來會(huì)涌現(xiàn)出越來越多更為優(yōu)秀的HIV-1蛋白酶抑制，造福更多的患者。
參考文獻(xiàn)：
1. Research progress in novel HIV-1 protease inhibitors，2019；
2. WHO． HIV fact sheet［EB/OL］．https://www．who．int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids2019；
3. Research progress in the development of HIV-1 protease inhibitors( 2015 － 2019)，2020.
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