醫(yī)藥國際化原力新生之八：以變應(yīng)變，多維創(chuàng)新淬煉中國制藥國際競爭力

       2020年6月22日，恒瑞醫(yī)藥迎來高光時(shí)刻——股價(jià)再創(chuàng)歷史新高，其市值成功突破5000億元，已接近拜耳的市值，再往前就是比肩吉利德。從這個(gè)角度講，恒瑞與市值TOP20的全球藥企已同臺(tái)PK。從2000年上市至今，股價(jià)累計(jì)漲幅170倍。20年恒瑞申請了800多項(xiàng)發(fā)明專利，有近300項(xiàng)為國際專利。僅2019年就新申報(bào)6個(gè)1類創(chuàng)新藥，提交了63件國際PCT申請。

       據(jù)世界知識產(chǎn)權(quán)組織數(shù)據(jù)顯示，近20年我國提交的國際專利申請量增長200多倍。我國的創(chuàng)新發(fā)展歸功于國家強(qiáng)調(diào)“把創(chuàng)新作為引領(lǐng)發(fā)展的第一動(dòng)力”。過去很長時(shí)間，中國一直是世界工廠。近年，國家實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略，創(chuàng)新成為推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，而以恒瑞為代表的創(chuàng)新型頭部企業(yè)則被看作是我國醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的“引擎”。

       目前，我國是全球第二大藥品市場，但醫(yī)藥整體創(chuàng)新能力尚處于世界第三梯隊(duì)，這表明醫(yī)藥創(chuàng)新能力沒有趕上市場的需求。新中國成立至今，我國現(xiàn)代制藥業(yè)從無到有，雖基本解決了“缺醫(yī)少藥”的問題，但呈現(xiàn)“多、小、散”的產(chǎn)業(yè)格局。這些年，我國醫(yī)藥創(chuàng)新環(huán)境持續(xù)優(yōu)化，創(chuàng)新投入力度加大，創(chuàng)新產(chǎn)出較快提升，創(chuàng)新成效繼續(xù)增強(qiáng)。尤其是加快藥品審評審批制度改革、鼓勵(lì)創(chuàng)新、MAH制度推行、醫(yī)保談判加速等，中國制藥業(yè)的創(chuàng)新熱情被全面點(diǎn)燃。如何在復(fù)雜多變的全球競爭格局下充分提升我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的整體創(chuàng)新能力，唯有創(chuàng)新、創(chuàng)新、再創(chuàng)新。

       產(chǎn)品創(chuàng)新是抓手

       自2008年國務(wù)院設(shè)立“國家重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)以來，截至2019年7月累計(jì)有139個(gè)品種獲新藥證書，其中1類新藥44個(gè)。而2020 上半年，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的新藥有 27 款，其中包含化學(xué)藥品 11 個(gè)，生物制品 13 個(gè)，中藥 3 個(gè)。此外，還有近百個(gè)新藥在歐美開展臨床試驗(yàn)，發(fā)展創(chuàng)新制劑日漸成為主旋律。

       作為仿制藥大國，往往慣性思維無形中逼著企業(yè)在產(chǎn)品的某個(gè)盈利點(diǎn)上繼續(xù)深耕。從仿制藥大國向創(chuàng)新藥大國邁進(jìn)，產(chǎn)品創(chuàng)新是企業(yè)突圍的抓手。如綠葉制藥的注射用利培酮緩釋微球在美國已進(jìn)入新藥上市申請階段，注射用羅替戈汀緩釋微球、注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球等多個(gè)創(chuàng)新制劑均在海外開展不同階段的臨床研究，以新制劑為突破口的中國式創(chuàng)新藥正在崛起。

       綠葉制藥稱，“高難度制劑創(chuàng)新是其重點(diǎn)方向之一，早在十多年前公司已開始布局并陸續(xù)在中國、美國、德國建立研發(fā)基地。目前已進(jìn)入收獲期，未來綠葉制藥將有多個(gè)創(chuàng)新制劑在歐美日及中國和新興市場上市。”據(jù)他們介紹，美國FDA每年批準(zhǔn)的新藥中，改良型新藥占比最大。因新藥為實(shí)現(xiàn)盡快上市搶占時(shí)機(jī)，一般會(huì)遺留可改良的空間。如綠葉制藥自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑力撲素（紫杉醇脂質(zhì)體），運(yùn)用脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù)，對原研藥Taxol（紫杉醇）的臨床缺陷進(jìn)行改良。它將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體雙分子層中，不再使用易引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)的聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有療效的前提下提高了其臨床使用的安全性，并減少不良反應(yīng)。通過制劑改良既能更好的滿足臨床需求，也可延長產(chǎn)品的市場生命周期。

       就產(chǎn)品創(chuàng)新而言，除改良型新藥，國家也有意在推動(dòng)首仿藥的布局。從商業(yè)策略看，專利挑戰(zhàn)是最快獲得首仿資格的捷徑。從2017年我國第一個(gè)專利挑戰(zhàn)成功的帕羅西汀開始，已有多起中國藥企專利挑戰(zhàn)經(jīng)典案例發(fā)生。

       如2018年正大天晴專利挑戰(zhàn)成功，托法替布核心專利-化合物專利被宣告全部無效。雙鷺?biāo)帢I(yè)聯(lián)合卡文迪許共同開發(fā)的國產(chǎn)來那度胺成功挑戰(zhàn)了新基的專利限制。而石藥集團(tuán)開發(fā)的一種新的甲磺酸伊馬替尼晶型，M晶型突破了原研藥的晶型專利。如今后4+7時(shí)代下，這種挑戰(zhàn)專利改良型新藥或?qū)⒊蔀檠邪l(fā)創(chuàng)新的新熱潮。與此同時(shí)，我國也正在著手建立藥品專利鏈接制度，將加速國內(nèi)制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力和國際競爭力的同步提升。

       正如“創(chuàng)新理論”鼻祖熊彼特所言：無論把多少輛馬車連續(xù)相加，都不能造出一輛火車出來。只有從馬車跳上火車時(shí)，才能取得十倍速的增長。我國醫(yī)藥創(chuàng)新亦是如此。麗珠醫(yī)藥2020年初申報(bào)的“注射用重組腫瘤酶特異性干擾素α-2b Fc融合蛋白”新藥獲批開展臨床試驗(yàn)。這款全球創(chuàng)新藥，麗珠選擇了一個(gè)差異化路線：通過技術(shù)創(chuàng)新使長效靶向性細(xì)胞因子前體藥物本身沒有生物活性或活性很低經(jīng)體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，增加了藥物的生物利用度，降低**和副作用，這類創(chuàng)新產(chǎn)品在抗腫瘤藥物中有著重要地位。

       我國首 款自主研發(fā)，在FDA獲批的抗癌新藥澤布替尼更具代表性。百濟(jì)神州在2012年立項(xiàng)時(shí)，就奔著開發(fā)更優(yōu)BTK抑制劑的目標(biāo)在找項(xiàng)目，當(dāng)初第一代BTK抑制劑伊布替尼的誕生本就出自偶然，一開始它是作為與BTK共價(jià)結(jié)合的“工具化合物”被開發(fā)出來，存在著優(yōu)化空間。因?qū)Ｒ恍耘c吸收性是已有BTK抑制劑兩個(gè)待提高的環(huán)節(jié)：選擇性越高、對靶點(diǎn)抑制越專一，潛在副作用就越??；吸收性越好，達(dá)到同樣靶點(diǎn)抑制率所需的劑量就越低，從而增大治療窗口，而這成為百濟(jì)神州開發(fā)更優(yōu)BTK抑制劑的著眼點(diǎn)。當(dāng)初伊布替尼的生物利用度約15%左右，百濟(jì)神州利用反向篩選，篩選出新型抑制BTK靶點(diǎn)的化合物，即現(xiàn)在的澤布替尼。這樣的開發(fā)思路最大化提高了其對BTK靶點(diǎn)的特異性結(jié)合率，同時(shí)最 大 程 度地減少脫靶效應(yīng)，澤布替尼因此獲得FDA授予突破性療法認(rèn)定。

       可見，對中國藥企而言，創(chuàng)新具有更強(qiáng)烈的時(shí)代意義。

       技術(shù)壁壘是最寬的“護(hù)城河”

       縱觀世界制藥史的發(fā)展歷程，技術(shù)創(chuàng)新是制藥發(fā)展的原動(dòng)力，也是決定一個(gè)國家醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展水平和競爭地位的基石。

       2020年初，科技部印發(fā)《關(guān)于推進(jìn)國家技術(shù)創(chuàng)新中心建設(shè)的總體方案（暫行）》就明確提出重點(diǎn)突破制約我國產(chǎn)業(yè)安全的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，生物技術(shù)是國家戰(zhàn)略的重點(diǎn)?？梢?，擁有顛覆性創(chuàng)新技術(shù)將是未來的霸主，相對化藥、中藥而言，生物藥被看作是醫(yī)藥行業(yè)下一個(gè)金礦，也將是最為活躍的創(chuàng)新領(lǐng)域。

       據(jù)科睿唯安全球生物類似物研發(fā)報(bào)告（2019）顯示，全球醫(yī)藥市場及研發(fā)管線中，生物藥因較好安全性、有效性及順應(yīng)性等優(yōu)勢，在整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)中舉足輕重。2018年全球銷售額排名前十的藥物中9個(gè)是生物藥，其銷售額達(dá)767.2億美金。1998-2018年這些藥物共帶來至少6750.9億美金的銷售，相當(dāng)于2018年上海市GDP的1.4倍。從研發(fā)管線數(shù)量看，中國以251個(gè)的優(yōu)勢，這一數(shù)字是排名第二的歐盟的1.7倍（147個(gè)），美國排名第三（141個(gè)）。

       歐盟GMP認(rèn)證是國際公認(rèn)的最權(quán)威和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼J(rèn)證之一。2020年5月，復(fù)宏漢霖自主開發(fā)和生產(chǎn)的曲妥珠單抗HLX02在歐盟獲EMA CHMP推薦批準(zhǔn)。這是中國生物類似藥登陸國際市場具有里程碑意義的事件，我國生物藥在全球的行業(yè)地位大幅提升。歐盟是生物類似藥最主要的成熟市場，全球能進(jìn)入這一主流法規(guī)市場參與競技的藥企僅有來自歐洲、美國和韓國的少數(shù)頂尖生物醫(yī)藥公司。“這不是僥幸得來的，而是長期積累取得的成果。全球數(shù)千家藥廠，有能力拿到歐盟單抗生物類似藥上市資格的企業(yè)目前只有7家左右，復(fù)宏漢霖能成為這個(gè)精英俱樂部的一員非常不易。”復(fù)宏漢霖方面稱，生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)化與創(chuàng)新是保證其“值得信賴的品質(zhì)、可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新”關(guān)鍵所在。自成立之初，復(fù)宏漢霖便結(jié)合自身需求持續(xù)探索國際前沿生物藥生產(chǎn)技術(shù)的應(yīng)用，并在中國率先應(yīng)用一次性生產(chǎn)技術(shù)。近年更是積極推動(dòng)連續(xù)流生產(chǎn)技術(shù)的研發(fā)，在下游生產(chǎn)過程中，連續(xù)流的實(shí)現(xiàn)主要采用連續(xù)流層析、在線檢測等技術(shù)將多個(gè)工藝單元整合，在提高生產(chǎn)效率與廠房利用率的同時(shí)，減小中間體存儲(chǔ)量、各步驟間的等待時(shí)間及儀器設(shè)備所需的規(guī)模和對應(yīng)的投入，從而達(dá)到縮短生產(chǎn)周期與降低生產(chǎn)成本的目標(biāo)。

       簡言之，生物醫(yī)藥的競爭優(yōu)勢集中體現(xiàn)在技術(shù)先進(jìn)性上。

       君實(shí)生物就是個(gè)典型的技術(shù)派，其自主研發(fā)的全球首 個(gè)重組人源化抗BTLA單抗已在美國開展臨床試驗(yàn)。他們的每次突破都得益于其三大創(chuàng)新中心的協(xié)同：舊金山實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行初步高通量抗體篩選和進(jìn)一步人源化、選擇和優(yōu)化；馬里蘭實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行新靶點(diǎn)的篩選和抗體候選物的評估，同時(shí)負(fù)責(zé)產(chǎn)品在美國的臨床試驗(yàn)；蘇州研發(fā)中心則主要進(jìn)行藥物的功能學(xué)驗(yàn)證和工藝開發(fā)。包括首 個(gè)國產(chǎn)PD-1藥物特瑞普利單抗，君實(shí)生物保持創(chuàng)新活力關(guān)鍵在于其高效、成熟的平臺(tái)技術(shù)閉環(huán)。自2012年成立至今，君實(shí)生物21項(xiàng)在研產(chǎn)品中，13項(xiàng)是原創(chuàng)新藥。

       身為中國生物藥領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，三生制藥深諳技術(shù)創(chuàng)新的魅力，目前擁有抗體藥物國家工程研究中心，建立了雜交瘤技術(shù)平臺(tái)、原液的中試工藝開發(fā)等核心平臺(tái)。2020年3月由三生制藥領(lǐng)投的瑞士Numab公司B輪融資完成。其多特異性抗體開發(fā)平臺(tái)MATCHTM的抗-4-1BB/PD-L1/HSA三特異性抗體今年可進(jìn)入臨床階段。三生的抗PD-1抗體609A已獲FDA和NMPA新藥臨床試驗(yàn)批件，三生進(jìn)入“體系化創(chuàng)新”時(shí)代，技術(shù)性創(chuàng)新及破壞性創(chuàng)新將是三生制藥布局的重點(diǎn)。如特比澳作為其自主研發(fā)的全球唯一商業(yè)化的重組人血小板生成素產(chǎn)品，已獲得烏克蘭、菲律賓等8個(gè)國家批準(zhǔn)上市，在十幾個(gè)國家等待申報(bào)獲批。

       此外，技術(shù)輸出也是創(chuàng)新水平的“試金石”。恒瑞醫(yī)藥除了對韓國CG公司進(jìn)行PD-1單抗項(xiàng)目的技術(shù)許可外，2018年恒瑞還將JAK1抑制劑和BTK抑制劑兩款全球熱門靶點(diǎn)創(chuàng)新藥分別許可給兩家美國公司，里程碑付款總額達(dá)5.7億美元。從凈引進(jìn)技術(shù)、管理、理念到向外輸出技術(shù)，這是一個(gè)質(zhì)的轉(zhuǎn)變。中國藥企邁出了一大步，但這僅僅是個(gè)開始。如今，生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展已上升到國家戰(zhàn)略的高度，技術(shù)創(chuàng)新必然帶來競賽。

       嫁接“兩個(gè)市場”整合創(chuàng)新

       除產(chǎn)品創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新路徑外，還有一個(gè)趨勢值得關(guān)注。

       “出口種類轉(zhuǎn)報(bào)國內(nèi)上市”給予優(yōu)先審評是我國在探究建立的激勵(lì)機(jī)制。目前已有不少出口種類按照此優(yōu)先審評途徑獲準(zhǔn)在國內(nèi)上市。這條途徑走通后已有越來越多的企業(yè)開始仿效。

       2019年193件藥品注冊審評納入優(yōu)先審批，從申報(bào)企業(yè)看，東陽光視同通過一致性評價(jià)而歸入優(yōu)先審評的仿制藥最多。截至2020年6月，東陽光已獲得美國FDA批準(zhǔn)的上市藥品29個(gè)，歐盟批準(zhǔn)上市的藥品23個(gè)，其中包括左氧氟沙星片、奧美沙坦酯片、磷酸奧司他韋膠囊等品種。在第二輪帶量采購納入的33個(gè)品種中，東陽光有奧美沙坦酯片、莫西沙星片和福多司坦片三個(gè)品種中選。雖然，東陽光和其他中選品種的企業(yè)一樣均報(bào)出了地板價(jià)：奧美沙坦酯單片算數(shù)報(bào)價(jià)較最高有效申報(bào)價(jià)降85%，莫西沙星片降幅近90%，福多司坦片也有70%以上降幅，但他們憑借“出口種類轉(zhuǎn)報(bào)國內(nèi)上市”的策略優(yōu)先過評，和全球供應(yīng)的成本優(yōu)勢搶到先機(jī)。

       以抗感染類用藥為例，共有9個(gè)潛在品種。其中，克拉霉素片、鹽酸莫西沙星片等品種因市場空間較大，企業(yè)競爭較為激烈。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前擁有克拉霉素片生產(chǎn)批文的廠家多達(dá)36家，而東陽光的產(chǎn)品已視同通過一致性評價(jià)。又如鹽酸莫西沙星片，擁有其批文的國內(nèi)仿制藥企只有3家，東陽光也是首家通過一致性評價(jià)，先人一步搶到帶量采購的市場份額。

       借助海外注冊認(rèn)證，以出口種類轉(zhuǎn)報(bào)國內(nèi)上市曲線拓展國內(nèi)市場是一個(gè)更為現(xiàn)實(shí)的道路。華海藥業(yè)就是在美國申報(bào)ANDA繼而轉(zhuǎn)報(bào)國內(nèi)一致性評價(jià)的優(yōu)秀代表。作為在海外市場打造已頗為成熟且有穩(wěn)定產(chǎn)品流的公司，華海藥業(yè)近年ANDA獲批數(shù)量已進(jìn)入井噴期，且成為美國仿制藥市場的重要供應(yīng)商之一，但通過優(yōu)先審評通道回歸國內(nèi)市場，也使其成功打通另一條路。在帶量采購中，從其厄貝沙坦口服、帕羅西汀口服、利培酮口服等7個(gè)品種的同組競爭情況看，有5個(gè)品種為華海藥業(yè)獨(dú)家通過一致性評價(jià)。

       當(dāng)然，“兩個(gè)市場、兩種資源”也是雙向互利的。也有企業(yè)根據(jù)國內(nèi)市場情況，加碼布局國際市場。如全國已有地方把胰島素納入帶量采購，胰島素市場的競爭愈發(fā)激烈。甘李藥業(yè)就是依托自身技術(shù)“牽手”海外優(yōu)質(zhì)合作伙伴打開全球市場的典型代表。

       甘李的產(chǎn)品線正在全面完善和豐富中，目前已上市的產(chǎn)品有甘精、賴脯、賴脯25R胰島素和相應(yīng)的預(yù)填充注射筆，今年國內(nèi)還將上市門冬和人胰島素30R兩個(gè)產(chǎn)品。美國市場是全球最大的胰島素單一市場，作為全球胰島素的重要供應(yīng)商，甘李藥業(yè)必然要進(jìn)入這個(gè)最大的市場。“雖然目前三大跨國藥企占據(jù)絕大部分的歐美市場份額，但原研藥價(jià)格昂貴，而甘李的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，價(jià)格相比原研藥又具有很強(qiáng)的競爭力。”甘李藥業(yè)介紹，他們采取先立足新興市場、后進(jìn)軍歐美市場的國際化戰(zhàn)略主要考慮到兩點(diǎn)原因：一是新興市場需求非常大，但許多患者根本無法負(fù)擔(dān)高昂的原研藥，價(jià)格低廉的產(chǎn)品對患者是不可或缺的選擇，因此可憑借價(jià)格優(yōu)勢去打破跨國藥企的壟斷局面；二是歐美市場的規(guī)模較大，同時(shí)注冊法規(guī)相對更嚴(yán)苛，對藥物臨床研究、注冊申報(bào)等要求比新興市場高，因此在申報(bào)前和申報(bào)過程中都需要做大量的準(zhǔn)備工作。通過歐美的上市準(zhǔn)備工作能為打開全球市場做好硬件和軟件上的充分準(zhǔn)備。

       結(jié)語

       無論是產(chǎn)品創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新還是發(fā)展策略的創(chuàng)新，抓創(chuàng)新就是抓發(fā)展，謀創(chuàng)新就是謀未來。不創(chuàng)新就要落后，創(chuàng)新慢了也要落后。因此，制藥全球化需要持續(xù)推動(dòng)科技創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新、企業(yè)創(chuàng)新、市場創(chuàng)新、產(chǎn)品創(chuàng)新、業(yè)態(tài)創(chuàng)新等，創(chuàng)新是引領(lǐng)醫(yī)藥國際化發(fā)展的第一動(dòng)力。

       往期回顧：

       醫(yī)藥國際化原力新生之一：創(chuàng)新突圍，破解“成長的煩惱”

       醫(yī)藥國際化原力新生之二：“專、精、特”原料藥點(diǎn)亮高附加值

       醫(yī)藥國際化原力新生之三：新制劑長箭穩(wěn)中高質(zhì)量發(fā)展“靶心”

       醫(yī)藥國際化原力新生之四：兩端相望，外貿(mào)企業(yè)繪就醫(yī)藥出海“新微笑曲線”

       醫(yī)藥國際化原力新生之五：“中國質(zhì)造”蝶變增強(qiáng)醫(yī)藥國際競爭力

       醫(yī)藥國際化原力新生之六：縱深推進(jìn)，中國制藥海外拓展的渠道戰(zhàn)略與選擇

       醫(yī)藥國際化原力新生之七：資本力是衡量藥企融入全球體系的“標(biāo)尺”