在本月召開(kāi)的第80屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)會(huì)議上，來(lái)自阿斯利康SGLT2抑制劑Farxiga（dapagliflozin，達(dá)格列凈）心衰研究DAPA-HF的探索性分析顯示，該藥表現(xiàn)出預(yù)防2型糖尿病的信號(hào)：與安慰劑相比，F(xiàn)arxiga將新發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了近三分之一。
Farxiga能有效治療2型糖尿病，該藥于今年5月還被批準(zhǔn)一個(gè)新適應(yīng)癥，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者降低心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，不論是否患有2型糖尿病。此次公布的新發(fā)現(xiàn)，代表著SGLT2抑制劑的一個(gè)新興市場(chǎng)，被認(rèn)為有助于推動(dòng)Farxiga新用途的銷(xiāo)售。數(shù)據(jù)也可能促使內(nèi)分泌學(xué)家考慮在糖尿病治療中盡早使用這類藥物。
糖尿病預(yù)防分析已在DAPA-HF研究方案中預(yù)先指定，但這一新發(fā)現(xiàn)僅被認(rèn)為是探索性的。DAPA-HF是一項(xiàng)心力衰竭試驗(yàn)，招募了4774例HFrEF患者，其中約一半的受試者在進(jìn)入研究時(shí)沒(méi)有糖尿病，這些患者被平均分配到Farxiga組和安慰劑組。在這些沒(méi)有糖尿病的患者中，F(xiàn)arxiga組1298例患者中有4.9%在18個(gè)月內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病，而安慰劑組1307例患者中有7.1%，相當(dāng)于將新發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%（p=0.019）。
DAPA-HF的首席研究員、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授Silvio Inzucchi博士指出，這種分析存在一些局限性，包括較短的隨訪時(shí)間，以及該研究并不是純粹的糖尿病預(yù)防試驗(yàn)。然而，在基線時(shí)沒(méi)有糖尿病的隊(duì)列患者中，F(xiàn)arxiga對(duì)HbA1c或體重的影響微乎其微。這表明SGLT2的抑制效應(yīng)可能并不僅僅是阻止糖尿病發(fā)展，這一問(wèn)題已在其他降糖藥的糖尿病預(yù)防研究后被提出。
二甲雙胍長(zhǎng)期以來(lái)一直是通用的糖尿病藥物，被認(rèn)為擁有最多的證據(jù)支持在預(yù)防中的應(yīng)用，這主要是基于一個(gè)長(zhǎng)達(dá)20年的名為Diabetes Prevention Programme（糖尿病預(yù)防計(jì)劃）的試驗(yàn)，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍將糖耐量受損患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了31%。
Inzucchi指出，DAPA-HF中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)降低32%“提示在HFrEF人群中，也許應(yīng)該考慮調(diào)整這些指南，將SGLT2抑制劑作為基線療法的可能性包括在內(nèi)，甚至在使用二甲雙胍前”。
當(dāng)被問(wèn)及內(nèi)分泌學(xué)家是否應(yīng)該重新考慮二甲雙胍作為糖尿病的第一個(gè)藥物時(shí)，Inzucchi表示：“二甲雙胍在糖尿病指南之外的應(yīng)用是否超過(guò)SGLT2，特別是在患有心血管疾病的患者中？很顯然不是，使用二甲雙胍很大程度上是基于一種傳統(tǒng)。許多患者需要至少2種藥物，為什么不在使用二甲雙胍的同時(shí)使用SGLT2抑制劑呢？”
當(dāng)然，這對(duì)所有SGLT2抑制劑制造商來(lái)說(shuō)都是令人愉快的信息。除了阿斯利康，還包括禮來(lái)和勃林格殷格翰（Jardiance）和強(qiáng)生（Invokana），這些藥企已投資了巨大的臨床項(xiàng)目，目的是將這些藥物的應(yīng)用范圍擴(kuò)大至心臟疾病和腎 臟疾病領(lǐng)域。而且，隨著SGLT2抑制劑廣泛保護(hù)效應(yīng)的證據(jù)越來(lái)越多，這類藥物的銷(xiāo)售預(yù)測(cè)也隨之飆升。
目前，SGLT2抑制劑廣泛益處背后的機(jī)制還不完全清楚，盡管大多數(shù)人同意許多不同的途徑可能起作用。
阿斯利康心血管、腎 臟和代謝部門(mén)高級(jí)副總裁Joris Silon推測(cè)，SGLT2抑制劑會(huì)促進(jìn)尿液中的鹽和葡萄糖的流失，對(duì)這一過(guò)程的一系列生理適應(yīng)可能會(huì)提供預(yù)防性益處。
Joris Silon還表示，阿斯利康不太可能針對(duì)Farxiga展開(kāi)任何專門(mén)的糖尿病預(yù)防研究，也不太可能尋求糖尿病預(yù)防的適應(yīng)癥。
然而，現(xiàn)實(shí)世界的證據(jù)有希望為這一發(fā)現(xiàn)添磚加瓦。DAPA-CKD研究在慢性腎 臟病（CKD）患者中測(cè)試了Farxiga，該研究也包括一項(xiàng)探索性的糖尿病預(yù)防分析。由于療效顯著，該研究已于今年3月提前停止。
降低所有CDK患者的終末期腎病或死亡風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)巨大的勝利，就像DAPA-HF研究中減少所有患者心力衰竭住院率和死亡率的目標(biāo)一樣。隨著SGLT2抑制劑在越來(lái)越多的患者中顯示出益處，發(fā)現(xiàn)糖尿病預(yù)防信號(hào)對(duì)這類藥物來(lái)說(shuō)無(wú)疑將是錦上添花。
參考來(lái)源：Diabetes prevention signal emerges for Farxiga
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