2020年6月3日由百濟神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼(百悅澤)獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療既往接受過至少一項療法的成人套細胞淋巴瘤患者，以及既往接受過至少一項療法的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者。早在2019年11月，美國FDA已獲準澤布替尼上市，用于治療經(jīng)治一次的套細胞淋巴瘤患者，成為我國首個出海的本土研發(fā)抗癌新藥。
2012年百濟神州開始立項研發(fā)BTK抑制劑的時候，全球沒有批準上市的BTK藥物，已有兩款處于臨床試驗的候選藥物。2013年P(guān)harmacyclics和強生公司首創(chuàng)的伊布替尼上市，2017年阿斯利康公司的阿卡替尼上市，是第二個上市的BTK抑制劑。
啟動研究澤布替尼時，BTK已確證為可藥性靶標，因此該項目也是一種跟隨性藥物的新藥創(chuàng)制項目，故需要在安全有效性上優(yōu)于首創(chuàng)藥物。分析伊布替尼發(fā)現(xiàn)，口服生物利用度低(F<10%)，劑量偏大，治療窗口窄，而且對野生型表皮生長因子受體(EGFR)呈現(xiàn)抑制，引起皮疹和腹瀉等不良反應。所以提高口服吸收性和選擇性，可降低用藥劑量，擴大治療窗口，減少不良反應作為研發(fā)重點。同時還與目標化合物具有不可逆結(jié)合的特點，以便提高藥物的持久性，減少用藥次數(shù)。
澤布替尼的分子結(jié)構(gòu)是在全新的母核骨架上安排、調(diào)整和優(yōu)化，走的是創(chuàng)新之路。僅用了7年時間在美國上市，8年時間在國內(nèi)上市，質(zhì)量和效率都已達到了國際水平，本文從藥物化學視角簡要地敘述了研發(fā)的脈絡(luò)，希望對國內(nèi)新藥創(chuàng)制有所啟示和示范。
01先導化合物構(gòu)建
研發(fā)之處，研究者仍以競爭激酶ATP 結(jié)合腔為作用模式，模擬ATP腺嘌呤環(huán)，并變換雜環(huán)骨架，同時借鑒伊布替尼和阿卡替尼的疏水芳環(huán)結(jié)構(gòu)，設(shè)計了一系列氨基咪唑酰胺類衍生物：設(shè)計酰胺結(jié)構(gòu)是為了形成分子內(nèi)氫鍵，并將形成的假雜環(huán)模擬平面性稠合的嘧啶環(huán)，或在其他的位置連接邁克爾加成基團，實現(xiàn)不可逆抑制。篩選上千個化合物發(fā)現(xiàn)，化合物1對BTK酶和BTK pY223 細胞均具有較強的抑制活性，于是以此為先導化合物。
02氨基咪唑母核結(jié)構(gòu)變換
隨后將氨基與吡唑環(huán)合得到了吡唑并苯并咪唑的衍生物2-4。沒有丙烯?；幕衔?活性不高，處于7-位的丙烯酰胺取代化合物3活性也很弱，而8-位的活性化合物4顯著提高。
將化合物4的苯環(huán)部分飽和得到5-7，活性進一步提高；將邁克爾基團自8-位移至7-位時，提高了對BTKpY223細胞的抑制活性。
擴環(huán)成卓環(huán)得到化合物8-9活性未見提高。
03增加柔性
剛性結(jié)構(gòu)藥代性質(zhì)比較差，化合物2-9的基本母核結(jié)構(gòu)均為三環(huán)稠合。故研究者將苯環(huán)由原來的稠合改為單鍵連出，合成了一系列衍生物。其中丙烯酰胺是必需基團，而且其連接位置對活性也非常重要，例如化合物11和12的活性顯著高于10和13。另外化合物11對EGFR的抑制活性較低，較少脫靶作用，但它抑制細胞活性不如12，不過12的藥代性質(zhì)有缺陷，小鼠一次劑量10 mg·kg-1，4 h后脾細胞的占有率只有56%，所以仍然有待優(yōu)化新的母核。
04吡唑并哌 啶的母核結(jié)構(gòu)變換
哌 啶環(huán)或許對化合物的生活活性有較大的提高作用，故設(shè)計合成了一系列吡唑并哌 啶的母核的衍生物。將化合物14的對映異構(gòu)體拆分后，發(fā)現(xiàn)，R構(gòu)型和構(gòu)型對BTK酶和BTK pY223細胞的抑制活性相當，且選擇性較好，同時改變邁克爾基團位置，則活性顯著降低（對映異構(gòu)體拆分，但沒進行確定）。但是N-甲基化的化合物17的活性陡然下降，提示這個位置的空間配置是非常嚴格的。這幾個高活性的化合物的大鼠藥代動力學表明口服生物利用度很低(例如14的F值只有1.7%)，因而不值得深入研究。不過以吡唑并哌 啶為母核的骨架，連接的苯環(huán)鄰位有邁克爾側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)是個優(yōu)化的配置。
05末端側(cè)鏈的變換
將14的母核結(jié)構(gòu)固定，只改變二苯醚結(jié)構(gòu)，也合成了一系列化合物，見下表。苯環(huán)用四氫呋喃或環(huán)丙甲基替換后，抑酶活性幾乎不變，抑細胞活性略有降低，可能與透膜功能有關(guān)。將苯環(huán)轉(zhuǎn)化為小基團后，活性略有降低，但溶解性增強，肝 臟微粒體的代謝穩(wěn)定性也增強，灌胃大鼠的生物利用度也相應提高，但是對EGFR抑制活性仍比較高，可能存在一定的副作用，需進一步優(yōu)化。
仍以14為起點，對連接丙烯酰胺的苯環(huán)側(cè)鏈進行優(yōu)化，提高衍生物對BTK的選擇性，也合成了一系列化合物，見下表。
24(S)、25和26的某種構(gòu)型與14的活性相當，27和28則活性下降，表明環(huán)丙基和偕二甲基的位阻效應妨礙了發(fā)生共價結(jié)合反應，故將活性相當?shù)?4(S)、25和26做進一步比較分析。對比發(fā)現(xiàn)，化合物24(S)的半衰期、清除率、tmax、Cmax、AUC和口服生物利用度（F=23.6%）都優(yōu)于25（F=8.6%）和26（F=5.7%）。故將24(S)定位候選藥物，進入臨床試驗。
06候選藥物比較
為了確定化合物24(S)為候選化合物進入開發(fā)階段，除了研究其血漿蛋白結(jié)合率，人、犬和嚙齒動物的肝微粒體清除率，對重要細胞色素P450的抑制作用以及對小鼠移植性O(shè)CI-LY10 DLBCL等腫瘤的體內(nèi)試驗，還與伊布替尼對15種激酶的抑制作用作比較，表明24(S)對多種酶系的作用優(yōu)于(或不劣于)伊布替尼，見下表。
化合物24(S)定名為澤布替尼，于2014年在包括中國在內(nèi)的全球進行臨床試驗，證明是治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的有效藥物，于2019年經(jīng)FDA批準上市，2020年6月3日NMPA批準上市，百濟神州正在協(xié)商歐盟，布局歐洲市場。
澤布替尼是繼伊布替尼和阿卡替尼之后的第三個BTK抑制劑，在我國本土研發(fā)成功。從本文介紹的研發(fā)路徑來看，澤布替尼擁有全新的母核結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，是一款完全的創(chuàng)新的藥物。最初設(shè)定的提高藥物的選擇性和口服生物利用度，也達到了預期目標。從2012年至2014年的臨床前研究階段，共設(shè)計合成了500多個化合物，最終確定了目標產(chǎn)物，用7年的時間創(chuàng)造出一個全新的分子，也證明了國內(nèi)企業(yè)已具有了與國際巨頭對壘的研發(fā)能力。本文僅從藥化的角度闡述了研發(fā)歷程，在整個研發(fā)過程中的艱辛和細節(jié)不得而知，但對國內(nèi)業(yè)界的新藥創(chuàng)制有一定的啟示和鼓舞作用。
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