前 言
隨著現(xiàn)今科研技術(shù)手段地發(fā)展，獲得藥物的途徑也多樣化：包括從植物和其他自然來源分離、合成化學(xué)、組合化學(xué)和分子建模等方法。盡管近年來制藥公司發(fā)現(xiàn)藥物的途徑多樣化，但天然產(chǎn)物，尤其是藥用植物，仍然是新化學(xué)實體(NCES)藥物的重要來源。2015—2016年，全球最暢銷的藥物約有四分之一來源于天然產(chǎn)物及其衍生物。天然產(chǎn)物為許多疾病的治療有重要貢獻：包括癌 癥、艾滋病、老年癡呆癥、瘧疾和疼痛等。以下我們主要介紹上述疾病領(lǐng)域具有代表性的從天然產(chǎn)物而來的藥物。
具體藥物介紹
蒿乙 醚
蒿乙 醚(Arteether)是一種已經(jīng)在美國上市的有效的抗瘧藥，是從青蒿素中分離得到的一種倍半萜內(nèi)酯。青蒿素的其他衍生物在歐洲作為抗瘧疾藥物的使用或臨床試驗處于不同的階段。眾所周知的，青蒿素及其衍生物抗瘧疾作用的發(fā)現(xiàn)和使用在我國和世界藥物界是濃墨重彩的一筆，在我國上市的青蒿素及其衍生物藥物有雙氫青蒿素、青蒿素哌喹等。
蒿乙 醚的結(jié)構(gòu)式
加蘭他敏
加蘭他敏(Galantamine)是一種已經(jīng)在美國上市的天然產(chǎn)物。20世紀50年代初在俄羅斯，加蘭他敏被批準用于治療阿爾茨海默病。其通過抑制乙 酰膽堿酯酶(AChE)以及結(jié)合和調(diào)節(jié)煙堿型乙 酰膽堿受體(NACHR)來減緩神經(jīng)退行性變的過程。在我國也上市了加蘭他敏衍生物藥物，如氫溴酸加蘭他敏、氫溴酸二氫加蘭他敏等。
加蘭他敏結(jié)構(gòu)式
尼替西農(nóng)
2016年6月15日，Sobi(Swedish Orphan Biovitrum AB)公司宣布美國食品藥品管理局(FDA)已經(jīng)批準的Orfadin(尼替西農(nóng))用于治療I型遺傳性酪氨酸血癥(HT-1)。尼替西農(nóng)(Nitisinon)基于植物毒素纖精酮(leptospermone)修飾得到。其藥理作用是抑制4-羥基苯丙酮酸脫氫酶(4-hppd)，4-hppd酶抑制可防止酪氨酸分解代謝和有毒生物產(chǎn)物在肝 臟和腎 臟中的積累。
尼替西農(nóng)結(jié)構(gòu)式
噻托溴銨
噻托溴銨(Tiotr**)已在我國和國外市場上市，用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)。噻托溴銨是一種吸入性抗膽堿能支氣管擴張劑，是基于異丙托溴銨修飾得到。噻托溴銨與其他有效的COPD藥物相比，顯示出增加的療效和更持久的效果。
噻托溴銨的結(jié)構(gòu)式
嗎 啡-6-葡糖苷酸
嗎 啡-6-葡糖苷酸(**-6-glucuronide)是嗎 啡的代謝產(chǎn)物，來自罌粟科的植物Papaver somniferum L。嗎 啡-6-葡糖苷酸現(xiàn)處于III期臨床的研發(fā)階段，以期望替代嗎 啡，作為副作用少的止痛藥。嗎 啡衍生物是現(xiàn)今國內(nèi)外市場上重要的鎮(zhèn)痛藥，在我國上市的相關(guān)衍生物藥物也比較多。
嗎 啡-6-葡糖苷酸
Vinflunine
Vinflunine是從長春花夾竹桃科植物中提取的長春花堿的一種改性物，Pierre Fabre公司研發(fā)的酒石酸長春氟寧已于2009年上市，商品名為Javlor®。長春花堿類藥物的細胞**是通過與微管蛋白的結(jié)合實現(xiàn)的。它們在微管蛋白二聚體上有共同的結(jié)合位點，可抑制微管聚合成，妨礙垂體微管的形成，從而使有絲分裂中期停止，進而阻止癌細胞分裂增殖。相較于已上市的四種長春花堿類抗腫瘤藥：長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱，Vinflunine在臨床實驗中展現(xiàn)出更小的神經(jīng)**。
Vinflunine的結(jié)構(gòu)式
Calanolide A
Calanolide A最高進入臨床II期的研發(fā)階段。是一種從馬來西亞雨林樹紅葉石楠中分離出的二吡香豆素天然產(chǎn)物。Calanolide A是一種抗HIV藥物，作為1型HIV的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(not-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs）。不同結(jié)構(gòu)的NNRTIs在作用機制和交叉耐藥性等方面差異可能很大，而且NNRTIs對耐NRTIs (核苷酸類抑制劑，nucleoside reverse transcriptase inhibitors)的變異病毒株仍可能有強的抑制作用。與NRTIs相比NNRTIs往往在安全性和生物利用度等方面會有很多優(yōu)勢。所以Calanolide A很可能具有較好的市場前景。
Calanolide A結(jié)構(gòu)式
結(jié)語
天然產(chǎn)物在得到新的化學(xué)實體(NCE)中發(fā)揮了重要作用。2002—2012年，大約28%的NCE是天然產(chǎn)物或從其衍生而來。與天然產(chǎn)物有關(guān)的研究約占2002-2012年報告NCE的48%。另外已知的天然產(chǎn)物也許具有新的生物活性。自人類基因組測序出現(xiàn)以來，數(shù)千個新的分子靶點已被確證。隨著高通量篩選的出現(xiàn)，從天然產(chǎn)物而來的化合物有希望顯示潛在的活性。從傳統(tǒng)藥用植物中分離得到，且被驗證了分子靶點作用的化合物還有很多，如靛玉紅(indirubin)，可選擇性抑制環(huán)依賴性激酶；葫蘆素I，在抑制激活的Stat3腫瘤中的JAK/Stat3途徑方面具有高度選擇性，H-拉帕喬酮，通過激活p38選擇性地殺死正常細胞上的癌細胞。
因此，天然產(chǎn)物是一個值得關(guān)注的寶庫，對于藥物獲得有巨大潛力，希望通過此文，業(yè)界能更多的關(guān)注這方面。
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