近一段時間，幾項有關新冠病毒抗體藥物的研究，接連引發(fā)社會關注。先是華人創(chuàng)辦的創(chuàng)新藥企Sorrento Therapeutics宣布自己找到了一種能夠阻斷新冠病毒與細胞結合的抗體，并且在實驗室中被證明100%有效；緊接著復宏漢霖、三優(yōu)生物和之江生物達成合作，共同研發(fā)針對新冠病毒的全人源抗體藥物；然后就在昨天5月18日，“中國團隊發(fā)現(xiàn)可阻斷新冠感染抗體”登上百度熱搜第一。

       雖然國內(nèi)新冠疫情已經(jīng)只剩下偶發(fā)病例，但是全球局勢仍不容樂觀。全球每天仍有近10萬人的新發(fā)患者，全球累計患者人數(shù)仍呈直線上升。超過250萬的新冠肺炎現(xiàn)存患者正迫切的期待著一款特效藥物的誕生。

       抗體藥物能否最終成為新冠肺炎的“終結者”？近些天公布的產(chǎn)品中是否已經(jīng)有期待中的特效藥誕生？動脈網(wǎng)進行了梳理。

       Sorrento的突然入局

       突然爆出消息的Sorrento，著實吸引了一次眼球。

       Sorrento稱自己從數(shù)十億種抗體中篩選出了十幾種能夠阻斷新冠病毒S蛋白和ACE2之間相互作用的抗體，并對這些抗體進行了體外試驗。其中STI-1499在低濃度情況下就可以完全中和病毒的感染性，從一眾抗體中脫穎而出。Sorrento接下來會將STI-1499以獨立療法開發(fā)，同時以其為第一抗體，研發(fā)一種抗體雞尾酒療法，用于新冠肺炎的治療。

       Sorrento發(fā)布的這一利好消息，成功拉動了自己的股價上漲。5月15日開盤便一掃數(shù)月的陰霾，從前一日的2.62美元漲至4.41美元，隨后股價持續(xù)升溫，最高股價觸到9美元，到收盤價格停留在6.76美元，較前一日上漲158%。

       Sorrento成立于2006年，華人季紅俊博士是其創(chuàng)始人之一，在公司創(chuàng)立時任首席科學家。另一位創(chuàng)始人Antonius Schuh則出任公司的董事長兼CEO。2011年，Antonius Schuh選擇了離開Sorrento，作為創(chuàng)始人之一的季紅俊便接替了其職位，成為了公司的首席執(zhí)行官。

       在創(chuàng)辦Sorrento之前，季紅俊已經(jīng)在初創(chuàng)醫(yī)藥企業(yè)之間輾轉多年。畢業(yè)于海復旦大學生物化學專業(yè)的季紅俊，在1980年代來到美國明尼蘇達大學攻讀動物生理學博士。之后季紅俊就開始了自己的生物制藥生涯。其共同創(chuàng)立的Stratagene Corporation在2001年被安捷倫收購。在創(chuàng)辦Sorrento之前，季紅俊還先后在CombiMatrix和BioVintage擔任副總裁和總裁，但都沒能長久。最終季紅俊還是回到了創(chuàng)業(yè)路上。這一次創(chuàng)業(yè)到如今，他已經(jīng)堅持了14年。

       Sorrento的關鍵技術，在于季紅俊發(fā)明的G-MAB抗體文庫。

       根據(jù)深度測序DNA數(shù)據(jù)的深入分析表明，G-MAB文庫中包括有1016個獨特的抗體序列，這使其成為生物制藥領域最大的人類抗體庫之一。G-MAB可以用于設計完全人源的人單克隆抗體，從而使重組抗體不受動物源序列的影響。

       基于大量的數(shù)據(jù)基礎，G-MAB可以更快，更經(jīng)濟高效的對大量抗體進行體外篩選。這種篩選可以針對任何一種目標抗原，并且不依賴于誘導宿主的免疫反應。通過G-mab，Sorrento已經(jīng)成功針對100多種與腫瘤強相關的靶標鑒定出了有效抗體，包括PD-1、PD-L1、CD38、CD123、CD47、CTLA-4、c-MET、VEGFR2、CCR2、CD137等靶點都在其命中范圍之內(nèi)。本次公布的新冠病毒抗體藥物STI-1499也正是依靠了G-MAB強大的功能，才能從十億種候選序列中篩選而出。

       更厲害的是，通過G-MAB篩選出的抗體可以用于更深層次的加工研究，成為ADC（嵌合抗原抗體）、雙特異性抗體、CAR-T、溶瘤病毒等新型療法的組件，用途非常廣泛。

       這樣的技術基礎當然少不了對外合作?？赡苁怯捎谌A人創(chuàng)始人的緣故，Sorrento的對外合作多集中在亞洲地區(qū)。2014年Sorrento先后與衛(wèi)材旗下的Morphotek和國內(nèi)的李氏大藥廠達成合作，這兩項合作達成之后，Sorrento的股價一路攀升，到2015年7月達到歷史高點的26.80美元。然而隨后Sorrento的股價卻進入了長期的低迷。到2019年底來到了歷史冰點的1.45美元。2020年1月，Sorrento拒絕了私募股權機構的收購要求。如今看起來，可能真是個明智的決定。

       在Sorrento消息公布之后，隨著股價一路攀升的，還有外界不斷質(zhì)疑的聲音。很多人認為Sorrento公布的信息缺乏可信度，只是通過這樣的方式來炒作股價。想來也確實，篩選技術基礎屬于商業(yè)機密不好描述可以理解，但其新聞內(nèi)容中沒有明確表明進行檢測的實驗方法。實驗結果描述中的“十幾種”、“低濃度”等表達方式也都非常模糊。唯一明確的數(shù)字是STI-1499的“有效率100%”，確實顯得有點難以置信。但也可能Sorrento正在積極整理數(shù)據(jù)準備發(fā)表文章，暫時對部分數(shù)據(jù)保密也可以理解。

       而且STI-1499目前僅僅在體外實驗中被證實有效。在進一步的動物試驗，甚至臨床試驗中STI-1499究竟會有怎樣的表現(xiàn)。我們可能只能靜待Sorrento的下一輪披露了。

       登上熱搜的中國研發(fā)抗體

       另一則登上百度熱搜的消息，信息的豐富程度上則強得多。5月18日，《科學》雜志在線發(fā)表了一篇名為《一對非競爭性人源中和抗體可阻斷COVID-19病毒與其受體ACE2的結合》的論文，中國首都中國首都醫(yī)科大學、中國科學院微生物研究所、中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所、深圳市第三人民醫(yī)院等多家單位共同參與了這項研究。消息一出，“中國團隊發(fā)現(xiàn)抗體能阻斷新冠”迅速登上當天下午的百度熱搜第二位，甚至一度到達榜首。

       在這項研究中，研究者們以新冠病毒RBD蛋白為誘餌，從新冠病毒感染者的外周血單核細胞中分離出了單個記憶B細胞，并從每個記憶B細胞中擴增出編碼抗體輕鏈和重鏈的可變區(qū)，在體外表達、組裝成抗體。隨后對抗體進行RBD蛋白的結合能力檢驗，篩選出四種候選抗體（B5、B38、H2和H4）進入后續(xù)的實驗。

       四種抗體在接下來的中和實驗中都表現(xiàn)出了對新冠病毒的中和活性。其中B38和H4對于新冠病毒的中和能力更強，在較低的濃度下就能達到對新冠病毒的中和效果。隨后的阻斷測試也顯示，B38和H4與ACE2之間的結合會完全競爭其與RBD之間的結合，這也表明B38和H4具有潛在的抗新冠病毒能力。

       最后研究者們還進行了簡要的小鼠實驗。hACE2轉基因小鼠在經(jīng)過12小時的新冠病毒感染后，被分別注射了等劑量的PBS（對照）、B38和H4。B38組的小鼠在感染三天后康復，肺部切片沒有觀察到病變；H4組的肺部切片觀察到輕度支氣管炎；而對照組則表現(xiàn)出嚴重的支氣管肺炎和間質(zhì)性肺炎，并且出現(xiàn)水腫。

       通篇文章通過體內(nèi)外不同方法的實驗，最終得出了同樣的結論：從患者體內(nèi)單核細胞中分離的抗體序列表達組裝成的抗體，能阻斷新冠病毒與ACE2之間的結合，從而控制患者新冠肺炎的進展。這也佐證了目前為止開展的新冠病毒恢復期患者血漿治療的科學性。

       新冠肺炎康復患者血漿治療，是我國在缺乏特效藥的情況下找到的特殊對策。

       血漿治療，本質(zhì)上是一種抗體治療方案。新冠肺炎的治愈，主要依靠患者自身產(chǎn)生對于新冠病毒的免疫力。這種免疫力主要來自于患者產(chǎn)生的特異性針對新冠病毒的抗體。這些抗體存在于患者的血漿中，尤其在剛剛康復患者血漿中非常豐富。因此將這些患者的血漿在經(jīng)過滅活等處理后，就可以制備出可以用于臨床治療的特免血漿。

       武漢地區(qū)20多名新冠病毒感染的醫(yī)務人員在康復后十天，成為了第一批特免血漿的提供者。經(jīng)過處理之后，2月9日，第一位重癥患者在武漢江夏區(qū)第一人民醫(yī)院接受了血漿治療，接下來一周又有10名患者先后接受了治療。患者在接受治療24小時后，各種癥狀就會開始明顯減輕，到2月18日，已經(jīng)有一位患者出院，一位患者下地行走，其余患者也都進入了康復階段。

       基于出色的療效，血漿治療被列入了2月18日印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中，成為重型、危重患者的治療選項之一。這一方法也被從國內(nèi)推廣到國外，在全球各個國家拯救更多的患者。在ClinicalTrails上，使用康復者血漿進行新冠肺炎治療的臨床試驗已經(jīng)有78項。

       本次我國研究人員在《Science》上發(fā)文，除了為血漿治療背書之外，更重要的在于提供了一種篩選特效抗體藥物的方法。血漿治療需要康復患者的配合才能獲得血漿，并且不同患者的血漿即使用同種方法進行處理，最終得到的特免血漿產(chǎn)品質(zhì)量也很難保持一致。相較血漿治療，通過新方法發(fā)現(xiàn)的抗體，如B38，可以通過工業(yè)化方法迅速進行大批量生產(chǎn)，從而提高供應規(guī)模和產(chǎn)品穩(wěn)定性，助力抗擊疫情。

       更多抗體治療，還在路上

       自新冠疫情爆發(fā)以來，全球各地都開始積極開展相關的藥物研發(fā)和臨床試驗。

       有關治療性血漿的臨床試驗已經(jīng)遍布全球，在ClinicalTrails上報備的臨床試驗共有78項，其中15項沒有標明明確的臨床試驗地點。其余臨床實驗中，有26項臨床試驗在美國開展，是全球開展相關臨床試驗研究最密集的地區(qū)；美國南邊的鄰國墨西哥以5項臨床試驗位居第二。歐洲的西班牙、意大利、法國、英國、瑞典等國都已經(jīng)在開展相關的臨床試驗。

       除北美和歐洲外，南亞的印度、巴基斯坦；東南亞的印度尼西亞；中東地區(qū)的以色列、土耳其、沙特阿拉伯；非洲的埃及；南美的智利、哥倫比亞等國家和地區(qū)都正在開展相關的臨床研究?？祻突颊哐獫{治療新冠肺炎已經(jīng)幾乎達成了全球級別的共識。

       而在抗體藥物方面，ClinicalTrails上收錄了15項抗體藥物治療新冠肺炎的臨床試驗，涉及13個不同的抗體藥物，分布于中國、美國和歐洲地區(qū)。我國由于疫情控制迅速，只有一項相關的臨床試驗在ClinicalTrails上出現(xiàn)。

       這些抗體藥物針對的靶點大多與免疫反應有關。其中IL-6和GM-CSF是最受關注的兩個靶點。

       新冠肺炎患者往往會因為長期暴露在新冠病毒環(huán)境下而引發(fā)細胞因子風暴。細胞因子風暴是由于大量促炎癥細胞因子急劇升高引起的過度免疫反應。CSF（集落刺激因子）、IL（白細胞介素）、IFN（干擾素）等都是主要的細胞因子家族，因此靶向這些細胞因子的單克隆抗體可以抑制細胞因子的功能，達到控制細胞因子風暴的作用。

       但是這一類單抗并不是新冠病毒的特效靶向藥，只能起到控制患者病情的作用。

       靶向新冠病毒或ACE2的特異性抗體也已經(jīng)有很多企業(yè)開始進行研發(fā)。比如再生元表示已經(jīng)篩選出抗體候選者，準備在下個月申報臨床試驗；君實生物的與中科院微生物研究所合作研發(fā)的新冠病毒中和抗體，已經(jīng)與禮來制藥簽約，授權其大中華區(qū)以外的商業(yè)權力；還有本文開頭提到的復宏漢霖、三優(yōu)生物和之江生物達成的合作；以及Sorrento剛剛發(fā)現(xiàn)的STI-1499。這些都可能成為新冠肺炎的特效藥。

       然而目前還沒有一款新冠肺炎的特效抗體進入臨床試驗。雖然好消息不斷，但新冠肺炎特效藥研發(fā)依舊前路漫漫。