PI3K/Akt/mTORC信號(hào)通路，為腫瘤經(jīng)典信號(hào)通路，國(guó)內(nèi)外對(duì)于該通路的研究，已深入多年。目前，該通路靶點(diǎn)相關(guān)藥物已上市近10余個(gè)，在研品種＞數(shù)百個(gè)，國(guó)內(nèi)也有＞10家藥企在該通路上有品種布局，且進(jìn)入到臨床不同階段。按當(dāng)前品種整體狀態(tài)來(lái)看，這條信號(hào)通路不僅已有多個(gè)經(jīng)典藥物上市，相信在未來(lái)也會(huì)繼續(xù)有所產(chǎn)出。

       PI3K/Akt/mTORC信號(hào)通路簡(jiǎn)介

       PI3K/Akt/mTORC信號(hào)通路參與調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、轉(zhuǎn)錄、翻譯和代謝等過(guò)程，其機(jī)制如下：

       PI3Ks可被跨膜受體比如酪氨酸激酶受體、G-蛋白偶聯(lián)受體、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體等激活，也可以被Ras蛋白激活；激活后引起自磷酸化，促使生成第二信使PIP3；PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白Akt和PDK1結(jié)合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白導(dǎo)致其活化，同時(shí)Akt還能通過(guò)PDK2對(duì)其磷酸化而被激活；活化的Akt通過(guò)磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等。

       在這過(guò)程中Akt可以使TSC2磷酸化，從而抑制TSC1/TSC2二聚體GTP酶活性，這樣就可以保持RHEB與GTP結(jié)合蛋白結(jié)合狀態(tài)的活性，進(jìn)一步引起mTORC1含量上升。在mTORC1復(fù)合物中，mTOR可以磷酸化核糖體蛋白S6激酶和eIF4E結(jié)合蛋白，這樣一來(lái)，就會(huì)導(dǎo)致核糖體蛋白的翻譯和合成增加以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控。通路見(jiàn)下圖。

       圖1：PI3K–AKT–mTORC信號(hào)通路

       PI3K/Akt/mTORC信號(hào)通路已上市藥物

       從信號(hào)通路順序來(lái)說(shuō)，近年P(guān)I3K靶點(diǎn)藥物上市相對(duì)頻繁，雖然首個(gè)藥物為2014年上市的Idelalisib (艾德拉尼)，但在2017、2018、2019年分別有產(chǎn)品獲批上市，且開(kāi)發(fā)公司均為全球大型制藥公司。

       順延下游靶點(diǎn)AKT，雖有大量候選藥物進(jìn)入到臨床階段，但截至目前，尚未有品種獲批上市，最高階段為臨床III期。

       再順下，靶點(diǎn)mTORC，目前已有藥物獲批，但相對(duì)而言都是些老藥，如西羅莫司、依維莫司（用于器官移植排斥反應(yīng)）等，近10年無(wú)新藥上市。

       表1 PI3K–AKT–mTORC信號(hào)通路已上市主要藥物

       激酶PI3K/上市藥物介紹

       首先，基于結(jié)構(gòu)、功能、脂質(zhì)底物選擇的不同，PI3Ks可以分為三類：ClassI PI3Ks、ClassII PI3Ks、ClassIII PI3Ks。

       ClassI PI3Ks可分為IA和IB兩大類，IA包括三種異構(gòu)酶：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，IB則是PI3Kγ。ClassI PI3Ks的催化亞基高度同源，但PI3Kα和PI3Kβ的分布遍及全身各組織，而PI3Kδ、PI3Kγ的表達(dá)則局限于白細(xì)胞；ClassII PI3Ks存在3種亞型（PI3K C2α，PI3K C2β和PI3K C2γ）；ClassIII PI3Ks在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面目前尚不清楚。

       圖2：PI3Ks具體分類

       NO1：Idelalisib（2014）

       Idelalisib(艾德拉尼)，由Calistoga研制、隨后被吉利德公司以6億美元收購(gòu)，為口服、選擇性小分子PI3K-δ抑制劑。2014年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Idelalisib的3個(gè)適應(yīng)癥，即與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞白血病、作為單藥治療復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，為首個(gè)上市的PI3Kδ選擇性抑制劑。

       NO2：Copanlisib（2017）

       Copanlisib，由拜耳開(kāi)發(fā)，2017年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，主要針對(duì)惡性B細(xì)胞中表達(dá)的PI3K-α和PI3K-δ兩種亞型有很好的抑制活性，臨床用于治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤且已經(jīng)接受了至少兩次系統(tǒng)療法的成人患者。

       NO3：Duvelisib（2018）

       Duvelisib，抑制活性主要針對(duì)PI3Kδ和PI3Kγ。最初是由Intellikine研制，后Infinity獲得了該化合物全球開(kāi)發(fā)的商業(yè)化權(quán)利，再之后Infinity授權(quán)給Verastem開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。2018年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為用于治療至少兩次既往治療后復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤和至少兩次既往治療后復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。2018年9月，Verastem和石藥集團(tuán)簽署了Duvelisib的獨(dú)家許可權(quán)益，石藥獲得了Duvelisib的中國(guó)區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       NO4：Alpelisib（2019）

       Alpelisib，由諾華公司研制，2019年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是一種磷脂酰肌醇3激酶α（PI3K-α）抑制劑，批準(zhǔn)適應(yīng)癥為絕經(jīng)后婦女的HR陽(yáng)性-HER2陰性- PIK3CA突變的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。同時(shí)該藥處于治療頭頸癌的III期研究，晚期非小細(xì)胞肺癌的II期研究，多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸直腸癌、食道癌的I/II期研究，直腸癌的I期研究以及治療腦膜瘤的臨床前研究階段。

       表2 全球處于臨床III期階段的PI3K靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物

       國(guó)內(nèi)對(duì)于該靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，最高階段為臨床II期，分別為浙江醫(yī)藥的普喹替尼、廣州必貝特的雙替尼他、上海瓔黎藥業(yè)的Linperlisib、圣和藥業(yè)的SHC014748M、天晴的TQ-B3525，辰欣藥業(yè)的WXFL10030390等，詳情見(jiàn)下表。

       表3 國(guó)內(nèi)針對(duì)PI3K靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)

       激酶mTORC/上市藥物介紹

       下游mTORC，是一個(gè)絲蘇氨酸激酶，控制蛋白質(zhì)的合成、血管新生和細(xì)胞周期的進(jìn)程；mTOR抑制劑是開(kāi)發(fā)較早，且相對(duì)研究較為完善透徹的一類。如最初上市的雷帕霉素，及后續(xù)相關(guān)上市的西羅莫司、依維莫司、替西羅莫司，等。

       西羅莫司是輝瑞開(kāi)發(fā)的品種，早在1999年即獲得FDA批準(zhǔn)上市，后分別于EMA、PMDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為預(yù)防在13歲以上接受腎 臟移植患者中出現(xiàn)器官排異。之后上市的依維莫司，開(kāi)發(fā)公司為諾華，最早為2003年于瑞典上市，后2009年獲FDA批注上市，2013年獲我國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療腎細(xì)胞癌，及作為防止器官移植排斥反應(yīng)的免疫抑制作用。而替西羅莫司，適應(yīng)癥主要用于治療晚期腎細(xì)胞癌和套細(xì)胞淋巴瘤。

       國(guó)內(nèi)藥企對(duì)于該靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，目前最高階段僅為I期臨床，品種總數(shù)不到10個(gè)，詳情見(jiàn)下表。

       表4 國(guó)內(nèi)針對(duì)mTORC靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)

       參考：

       1.Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway?. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28

       2.Recent patents related to PI3K. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY.

       3.PI3Kβ — linking signals for neutrophil activation. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nri2994

       4.Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)

       5.Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫(kù)

       6.CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)