隨著 2019 年底新修訂《藥品管理法》的實施，國家局將根據(jù)工作計劃而陸續(xù)推出配套法規(guī)、工作文件和相關(guān)指南。在 2019 年修訂版《藥品管理法》中，一個突出特點是取消了 GXP 認證制度（包括 GMP/GSP/GCP 等）；而為了確保行業(yè)合規(guī)運營，官方雖然取消了 GXP 認證制度，但是對于一些使用多年的規(guī)范進行修訂和完善也是必然選擇了。目前在實施的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（也稱 GCP）是 2003 年發(fā)布的，已經(jīng)多年沒有修訂，和行業(yè)發(fā)展情況與現(xiàn)實操作都有差距，因此說修訂工作勢在必行。

       自 2015 年 7 月份由中國藥監(jiān)局針對臨床試驗項目啟動的大規(guī)模的核查工作，行業(yè)內(nèi)稱為「7.22 事件」；7.22 事件產(chǎn)生的經(jīng)濟影響和合規(guī)壓力至今都在影響著中國藥品研發(fā)領(lǐng)域，也對涉及臨床試驗的所有參與方（申辦者、CRO、研究者、臨床試驗機構(gòu)、監(jiān)管方）都產(chǎn)生了持續(xù)影響。7.22 事件所揭示的中國臨床試驗管理方面的過往失誤是觸目驚心的，因此說對此領(lǐng)域持續(xù)合規(guī)要求是必須的。

       基于 7.22 事件掌握的情況，并結(jié)合中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的持續(xù)走熱，以及中國在 2017 年加入 ICH 組織后需要兌現(xiàn)逐步采用 ICH 指南的承諾，中國國家藥監(jiān)局組織了多次針對《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的修訂工作。根據(jù)筆者對 NMPA 官網(wǎng)信息的反復檢索，從 2015 年開始的修訂工作，在 2016-2018 年這個階段密集展開。根據(jù)對對方征集的意見，國家藥監(jiān)局最后一次公開征集《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的修訂反饋通知文件，是在 2018 年 7 月 17 日發(fā)布的。

       隨后經(jīng)過 1 年多的內(nèi)部匯集信息和反復討論，新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》終于在 2020 年 4 月底發(fā)布，并將于 2020 年 7 月 1 日實施。筆者根據(jù)對于行業(yè)信息的掌握，以及對這部法規(guī)文件的解析，為各位同仁分析如下：

       變化一. 術(shù)語和多項條款采用 ICH E6(R2) 文本

       和 2003 版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》相比，這版藥物 GCP 不僅在條款數(shù)量上面有所增加，而且文字內(nèi)容增加很多；從 2003 版的 9000 多字內(nèi)容增加到 29000 多字，可謂大幅度擴張。而在術(shù)語這部分，也顯示了這個變化特征。2020 版藥物 GCP 術(shù)語條目多達 40 條，比 2003 版的 19 條增加了很多；不僅對很多術(shù)語進行修訂，而且對很多行業(yè)一直有爭議和持續(xù)關(guān)注的新術(shù)語進行增訂。

       ※倫理委員會：2020 版 GCP 的定義是：指由醫(yī)學、藥學及其他背景人員組成的委員會，其職責是通過獨立地審查、同意、跟蹤審查試驗方案及相關(guān)文件、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等，確保受試者的權(quán)益、安全受到保護。這版新定義強調(diào)了委員會組成人員專業(yè)背景多樣化，而且對于相關(guān)文件審核不是一次性的，而是根據(jù)情況需要跟蹤審查；另外，倫理委員會的核心人物是保護受試者的權(quán)益和安全。

       ※弱勢受試者：這個新增定義是根據(jù) ICH E6(R2) 的內(nèi)容修訂增加的，定義是指維護自身意愿和權(quán)利的能力不足或者喪失的受試者，其自愿參加臨床試驗的意愿，有可能被試驗的預期獲益或者拒絕參加可能被報復而受到不正當影響。包括：研究者的學生和下級、申辦者的員工、軍人、犯人、無藥可救疾病的患者、處于危急狀況的患者，入住福利院的人、流浪者、未成年人和無能力知情同意的人等。應該說，這個弱勢受試者定義的引入是必要和及時的；2017 年度發(fā)生的某上市醫(yī)藥公司使用內(nèi)部員工開展 BE 試驗的情況就是因為當時中國還沒有類似法規(guī)限制。

       ※計算機化系統(tǒng)：應該說 2020 版 GCP 引入這個術(shù)語，既是自動化技術(shù)發(fā)展的客觀需求，也是對于臨床試驗數(shù)據(jù)合規(guī)性加強管理的必然要求。如果中國申辦者想利用中國區(qū)臨床試驗數(shù)據(jù)用于全球藥品上市申請，持續(xù)加強各類電子數(shù)據(jù)規(guī)范管理是必須的；也可以預測的是，臨床試驗機構(gòu)、申報者和臨床試驗樣本分析實驗室都需要加強 IT 人員招募和電子數(shù)據(jù)管理。

       ※源文件和源數(shù)據(jù)：這版 GCP 增加了新術(shù)語源文件和源數(shù)據(jù)，將臨床試驗實施過程中產(chǎn)生的關(guān)鍵文件和核心數(shù)據(jù)進行了明確界定。可以說，這兩個概念的明確可以幫助參與臨床試驗的各方明白自己的責任和要求，以確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實、完整。

       變化二. 高度強調(diào)保護受試者安全

       正如 2020 版 GCP 第九條提到的：臨床試驗的質(zhì)量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過程，重點是受試者保護、試驗結(jié)果可靠，以及遵守相關(guān)法律法規(guī)。本版 GCP 繼續(xù)把保護受試者安全放在突出位置，并通過如下要求來體現(xiàn)：

       ※受試者參加和退出臨床試驗的獨立自主權(quán)力必須被尊重，例如 2020 版 GCP 第 18 條提到受試者可以無理由退出臨床試驗。

       ※研究者實施知情同意，應當遵守赫爾辛基宣言的倫理原則。例如 2020 版 GCP 第 23 條提到：研究人員不得采用強迫、利誘等不正當?shù)姆绞接绊懯茉囌邊⒓踊蛘呃^續(xù)臨床試驗。

       ※對于受試者因為智力、身體殘疾等原因，不能親自履行知情同意權(quán)力的時候，本版 GCP 充分考慮了各類特殊情況，并在整體框架角度設(shè)計了相關(guān)條款來保證受試者的權(quán)益。例如要求：知情同意書等提供給受試者的口頭和書面資料均應當采用通俗易懂的語言和表達方式，使受試者或者其監(jiān)護人、見證人易于理解。而如果受試者或者其監(jiān)護人缺乏閱讀能力，應當有一位公正的見證人見證整個知情同意過程。

       變化三. 倫理委員會的作用繼續(xù)得到強化

       在 2003 版 GCP 上面，涉及倫理委員會的條款有 6 條，而在 2020 版 GCP 上面涉及倫理委員會的內(nèi)容則整合到 4 條內(nèi)容中，但是內(nèi)容擴展了多倍。

       ※倫理委員會審核的文件至少包括：試驗方案和試驗方案修訂版；知情同意書及其更新件；招募受試者的方式和信息；提供給受試者的其他書面資料；研究者手冊；現(xiàn)有的安全性資料；包含受試者補償信息的文件；研究者資格的證明文件；倫理委員會履行其職責所需要的其他文件。并且提到，為了保護受試者權(quán)益，要求倫理委員會重點審核是否存在受試者被強迫、利誘等不正當?shù)挠绊懚鴧⒓优R床試驗。

       ※除了臨床試驗啟動之前的審核把關(guān)，倫理委員會還需要在臨床試驗期間持續(xù)關(guān)注相關(guān)風險。例如 2020 版 GCP 提到：臨床試驗實施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改；增加受試者風險或者顯著影響臨床試驗實施的改變；所有可疑且非預期嚴重不良反應；可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產(chǎn)生不利影響的新信息。

       ※為了充分發(fā)揮倫理委員會的作用，2020 版 GCP 提到：倫理委員會有權(quán)暫停、終止未按照相關(guān)要求實施，或者受試者出現(xiàn)非預期嚴重損害的臨床試驗。

       ※為了督促倫理委員會積極履職，2020 版 GCP 要求倫理委員會對于正在進行的臨床試驗定期審核，每年至少審核一次。而且要求相關(guān)記錄保存到臨床試驗結(jié)束后五年。

       變化四. 申辦者的責任和工作要求更清晰細致

       申辦者在臨床試驗執(zhí)行過程中，應該是最大受益者。為了督促申辦者積極履行合規(guī)責任，而不應只考慮獲益而違背 GCP，2020 版 GCP 提到：申辦者必須把保護受試者的權(quán)益和安全以及臨床試驗結(jié)果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮。同時，要求申辦者建立臨床試驗的質(zhì)量管理體系。

       ※對于申辦者，要求建立完善的質(zhì)量管理體系，體系應當涵蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的設(shè)計、實施、記錄、評估、結(jié)果報告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗方案設(shè)計、收集數(shù)據(jù)的方法及流程、對于臨床試驗中做出決策所必須的信息采集。

       ※要求申辦者基于風險評估結(jié)果來實施有效針對臨床試驗的質(zhì)量管理。其中，QRM 應當識別影響到臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)的風險。該風險應當從兩個層面考慮：系統(tǒng)層面，如設(shè)施設(shè)備、標準操作規(guī)程、計算機化系統(tǒng)、人員、供應商；臨床試驗層面，如試驗藥物、試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)收集和記錄、知情同意過程。

       ※如果申辦者因為自身資源或者其他原因，將臨床試驗管理任務的部分或者全部工作和任務委托給合同研究組織（CRO），而申辦者仍然是臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的最終責任人，應當監(jiān)督合同研究組織承擔的各項工作。合同研究組織應當實施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。意味著申辦者必須在選擇、評估、審計和監(jiān)督 CRO 組織過程中，必須實施有效管理，而不可以放任不管。

       自 2019 年末發(fā)生的新冠肺炎疫情對于正在進行的臨床試驗沖擊，估計會讓很多申辦者花費較大精力來處理以符合合規(guī)要求。

       變化五. 研究者的責任和工作內(nèi)容要求更具體

       雖然就臨床實施目的而言，最大獲益方是申辦者。但是就臨床試驗實施過程中參與度而言，研究者則是參與度最高的一方。就中國現(xiàn)實而言，廣義的研究者包括參與臨床試驗研究的醫(yī)護人員和臨床試驗機構(gòu)；而 2020 版 GCP 中的研究者則是狹義的研究者概念。這種不同概念產(chǎn)生的背景原因是美國醫(yī)護人員多是獨立主體，他們只是借用醫(yī)療機構(gòu)設(shè)施來執(zhí)業(yè)，而和醫(yī)療機構(gòu)沒有附屬關(guān)系。在中國現(xiàn)實情況是，醫(yī)護人員都是醫(yī)療機構(gòu)的正式員工，和醫(yī)療機構(gòu)是一個整體利益方。

       ※為了保證臨床試驗質(zhì)量，2020 版 GCP 要求：研究者具有在臨床試驗機構(gòu)的執(zhí)業(yè)資格；具備臨床試驗所需的專業(yè)知識、培訓經(jīng)歷和能力；能夠根據(jù)申辦者、倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門的要求提供最新的工作履歷和相關(guān)資格文件。其次，研究者熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關(guān)資料信息。再者，研究者應該熟悉并遵守本規(guī)范和臨床試驗相關(guān)的法律法規(guī)。

       ※為了有效實施臨床試驗，2020 版 GCP 要求：首先，研究者在臨床試驗約定的期限內(nèi)有按照試驗方案入組足夠數(shù)量受試者的能力。其次，研究者在臨床試驗約定的期限內(nèi)有足夠的時間實施和完成臨床試驗。再者，研究者在臨床試驗期間有權(quán)支配參與臨床試驗的人員，具有使用臨床試驗所需醫(yī)療設(shè)施的權(quán)限，正確、安全地實施臨床試驗。

       ※為了確保受試者安全，研究者需要具備處理專業(yè)問題的專業(yè)能力。例如 2020 版 GCP 他提到：研究者為臨床醫(yī)生或者授權(quán)臨床醫(yī)生需要承擔所有與臨床試驗有關(guān)的醫(yī)學決策責任。在臨床試驗和隨訪期間，對于受試者出現(xiàn)與試驗相關(guān)的不良事件，包括有臨床意義的實驗室異常時，研究者和臨床試驗機構(gòu)應當保證受試者得到妥善的醫(yī)療處理。

       變化六. 藥監(jiān)部門將對臨床試驗發(fā)揮更強監(jiān)管作用

       始于 2015 年的 7.22 事件，雖然集中核查工作已經(jīng)結(jié)束，但其影響至今仍存。根據(jù) 2017 年 7 月 21 日 CFDI 發(fā)布的匯總報告，在集中核查期間，發(fā)現(xiàn)的缺陷分布情況參加下圖：

說明：上圖來自《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告（2015 年 7 月-2017 年 6 月）》。

       為了實施有效監(jiān)管，2020 版 GCP 對于藥監(jiān)部門的作用描述如下：

       ※根據(jù)工作需要，藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進行審核檢查的行為，檢查可以在試驗現(xiàn)場、申辦者或者合同研究組織所在地，以及藥品監(jiān)督管理部門認為必要的其他場所進行。

       ※根據(jù)工作需要，藥品監(jiān)督管理部門可以要求倫理委員會提供其標準操作規(guī)程和倫理審查委員名單。

       ※根據(jù)工作需要，藥品監(jiān)督管理部門可以要求研究者提供最新的工作履歷和相關(guān)資格文件。

       ※根據(jù)工作需要，研究者和臨床試驗機構(gòu)應當接受申辦者組織的監(jiān)查和稽查，以及藥品監(jiān)督管理部門的檢查。

       ※如果研究者需要修訂臨床試驗方案，需要及時向藥監(jiān)部門匯報。

       ※在不違反保密原則和相關(guān)法規(guī)的情況下，藥品監(jiān)督管理部門檢查人員可以查閱受試者的原始醫(yī)學記錄，以核實臨床試驗的過程和數(shù)據(jù)。

       可以預見的是，在 2020 年下半年，藥監(jiān)部門會重點檢查由于新冠肺炎疫情影響的臨床試驗數(shù)據(jù)規(guī)范性。

       變化七. 強化臨床試驗全過程的文件和數(shù)據(jù)管理

       臨床試驗實施過程中，必然產(chǎn)生很多文件和數(shù)據(jù)；這些文件和數(shù)據(jù)可以是電子形式的，也可以是傳統(tǒng)紙質(zhì)文件。

       ※鑒于計算機化系統(tǒng)應用越來越廣泛，因此 2020 版 GCP 規(guī)定：臨床試驗中使用的計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)修改的方式應當預先規(guī)定，其修改過程應當完整記錄，原數(shù)據(jù)（如保留電子數(shù)據(jù)稽查軌跡、數(shù)據(jù)軌跡和編輯軌跡）應當保留；電子數(shù)據(jù)的整合、內(nèi)容和結(jié)構(gòu)應當有明確規(guī)定，以確保電子數(shù)據(jù)的完整性；當計算機化系統(tǒng)出現(xiàn)變更時，如軟件升級或者數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移等，確保電子數(shù)據(jù)的完整性更為重要。若數(shù)據(jù)處理過程中發(fā)生數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，確保轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)與原數(shù)據(jù)一致，和該數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化過程的可見性。

       ※2020 版 GCP 對于招募受試者的知情同意書、臨床試驗方案、研究者手冊等重要文件進行了詳實、細致的規(guī)定。

       ※為了督促申辦者、研究者、臨床研究機構(gòu)和 CRO 組織規(guī)范管理生命周期文件，2020 版 GCP 在最后專門增設(shè)一章---必備文件管理，對臨床試驗啟動之前、實施過程中和結(jié)束后需要保存的文件進行了細致規(guī)定。

       總結(jié)

       根據(jù)上面的信息匯總和分析，我們可以看到，2020 版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》和 2003 版相比，不管是文本數(shù)量和技術(shù)要求程度都差距甚大。因此

       預測：

       第一、隨著新版 GCP 實施，臨床試驗費用會隨之推高。

       第二、隨著新版 GCP 實施，申辦者、各 CRO 組織或者臨床試驗機構(gòu)將不得不重視電子數(shù)據(jù)規(guī)范管理，會促進 IT 人員招募工作。

       第三、臨床試驗樣品的管理會更規(guī)范，并結(jié)合即將發(fā)布的《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》來持續(xù)加強監(jiān)管力度。

       第四、對于受試者的權(quán)益保護將會進入新階段，遺傳資源保護也會得到更規(guī)范實施。

       第五、隨著新版 GCP 實施，具有更強實力、更多資源與較高合規(guī)水平的相關(guān)利益方將會獲益更多；而正在進行的臨床試驗項目也不可避免地會受到一定影響。

       說明：本文不構(gòu)成價值判斷和投資建議。
 

       參考文獻：

       1-《藥品管理法》（2019 年修訂版）

       2-《藥品注冊管理辦法》（2020 版）

       3-《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2003 版）

       4-《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2020 版）