當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月29日，葛蘭素史克（GSK）宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Zejula（niraparib，尼拉帕利）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），將其作為無(wú)論生物標(biāo)志物狀態(tài)如何、對(duì)一線鉑類化學(xué)療法有完全或部分反應(yīng)的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌女性患者的單一藥物維持治療。此前，在一線維持治療中，只有20％攜帶BRCA突變的卵巢癌女性患者有資格接受PARP抑制劑單藥治療。
這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床研究PRIMA（ENGOT-OV26/GOG-3012）的數(shù)據(jù)結(jié)果，該研究招募了733例新確診晚期卵巢癌患者，無(wú)論其生物標(biāo)志物的狀態(tài)如何，對(duì)鉑類化學(xué)療法都有完全或部分反應(yīng)，同時(shí)具有較高疾病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），依次分析同源重組缺陷（HRD）人群以及總?cè)巳?，并根?jù)RECIST 1.1由單盲的獨(dú)立中心評(píng)估確定。HRd定義為存在腫瘤乳腺癌易感基因（tBRCA）突變或基因組不穩(wěn)定性評(píng)分（GIS）≥42。無(wú)需使用FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷劑即可開(kāi)始使用Zejula進(jìn)行治療。
結(jié)果表明，與安慰劑相比，尼拉帕利治療組患者的PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。在HRD人群中，尼拉帕利治療組的PFS中位數(shù)為21.9個(gè)月，安慰劑組為10.4個(gè)月（HR 0.43；95％CI：0.31，0.59；p<0.0001）。在總體人群中，尼拉帕利治療組患者的總PFS中位數(shù)為13.8個(gè)月，安慰劑組為8.2個(gè)月（HR 0.62；95％CI：0.50，0.76；p<0.0001）。
此外，與安慰劑相比，在HRD人群中，尼拉帕利使卵巢癌進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了57％（HR 0.43；95％CI，0.31至0.59；p<0.0001）；在總?cè)巳褐?，使卵巢癌惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38％（HR 0.62；95％CI，0.50至0.76；p<0.0001）。
此外，觀察到的安全性與以往臨床試驗(yàn)一致。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是血小板減少癥（39％）、貧血（31％）、中性粒細(xì)胞減少癥（21％）、惡心、疲勞、便秘、肌肉骨骼疼痛、白細(xì)胞減少癥、頭痛、失眠、嘔吐、呼吸困難、食欲下降、頭暈、咳嗽、高血壓等。
亞利桑那大學(xué)醫(yī)學(xué)院、鳳凰城克里夫頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院、美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)PRIMA研究者Bradley Monk博士指出：“PRIMA的設(shè)計(jì)針對(duì)具有高度未滿足需求的卵巢癌患者，研究中觀察到的陽(yáng)性數(shù)據(jù)令人鼓舞，并表明受益人群超越了BRCA突變的限制。此次適應(yīng)癥批準(zhǔn)是卵巢癌治療的重要一步。”
在美國(guó)，卵巢癌每年影響近22.2萬(wàn)名女性，是女性第五大最常見(jiàn)的癌癥死亡原因。盡管卵巢癌在一線治療中對(duì)鉑類化學(xué)療法的反應(yīng)率很高，但約有85％的患者會(huì)復(fù)發(fā)。疾病一旦復(fù)發(fā)，就很難治愈，且每次復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間都會(huì)縮短。
Zejula是一種每日一次口服的PARP抑制劑，PARP是受損細(xì)胞用來(lái)啟動(dòng)修復(fù)的蛋白質(zhì)，通過(guò)阻止該蛋白，PARP類藥物被設(shè)計(jì)用來(lái)防止癌細(xì)胞自身修復(fù)，從而催化其破壞。盡管研發(fā)人員主要依靠BRCA突變來(lái)識(shí)別可以從PARP藥物家族中受益的患者，但也提出，與DNA修復(fù)有關(guān)的其他基因缺陷（會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變）也可能是這類藥物的主要靶標(biāo)。
2019年，GSK以51億美元的價(jià)格收購(gòu)Tesaro獲得了Zejula。除了新適應(yīng)癥，該藥還被批準(zhǔn)用于治療對(duì)鉑類化學(xué)療法有完全或部分反應(yīng)的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者；已接受過(guò)三種或更多種先前化療方案治療且其癌癥與HRD陽(yáng)性狀態(tài)相關(guān)的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者。目前Zejula仍在多項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，包括作為卵巢癌一線三聯(lián)維持療法的3期臨床試驗(yàn)（FIRST）。
在針對(duì)20%具有BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持單藥療法市場(chǎng)中，Zejula面對(duì)著強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手——阿斯利康和默沙東的Lynparza，以及Clovis Oncology的Rubraca。三款藥物都是PARP抑制劑，而Lynparza在PARP市場(chǎng)中占有最大份額。而此次批準(zhǔn)，Zejula搶先一步占領(lǐng)了80%不具有BRCA突變的患者市場(chǎng)。盡管此前Lynparza與羅氏Avastin聯(lián)合療法在不具有BRCA突變晚期卵巢癌一線維持治療研究中也顯示出積極結(jié)果，但Zejula作為單藥不僅避免了添加藥物可能會(huì)增加**的問(wèn)題，而且Avastin還需要輸液給藥，不如Zejula口服用藥方便。
根據(jù)阿斯利康近日公布的財(cái)報(bào)，2020年第一季度，Zejula銷售額為8100萬(wàn)英鎊（約1.01億美元）。但相信該藥物下半年的銷售額將穩(wěn)步上升。
參考來(lái)源：FDA expands label for GlaxoSmithKline's PARP inhibitor Zejula to include first-line maintenance of advanced ovarian cancer
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