肺癌嚴重威脅人類健康，《癌癥臨床雜志》數(shù)據(jù)顯示，2018年，全球肺癌新發(fā)病例約210萬，死亡病例約180萬，東歐、東亞、西歐、南歐、北美等地區(qū)肺癌負擔尤其重。

主要癌癥發(fā)病率和死亡率

       Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.

肺癌在全球各個地區(qū)發(fā)病率

       Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.

       以EGFR、ALK、ROS1為代表的靶向治療是非小細胞治療劃時代的進步，靶向化療驅動精準人群臨床獲益；以可瑞達為代表的腫瘤免疫療法則革新了無驅動基因突變非小細胞肺癌患者的治療方案。c-Met靶向治療將會是繼EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1后非常重要的一類創(chuàng)新療法。

       2020年03月25日，Merck KGaA 開發(fā)的c-Met選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市，是獲批MET 14外顯子的跳躍突變的非小細胞肺癌。本文將會簡述c-Met基因功能、Tepotinib的關鍵臨床數(shù)據(jù)以及c-Met靶點相關最值得關注的研發(fā)管線。

       一．c-Met的發(fā)現(xiàn)與作用：c-Met在組織正常發(fā)育和腫瘤進展中發(fā)揮關鍵作用

c-Met靶點及其關鍵進展

DOI: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

       1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor （MET, c-Met）首次被發(fā)現(xiàn)，1990s發(fā)現(xiàn)c-Met突變與肺癌的關聯(lián)，并在后續(xù)逐步闡明c-Met基因重排、擴增、突變以及上調表達與肺癌患者臨床獲益關聯(lián)。

       c-Met靶點生理功能與調節(jié)：c-Met在組織正常發(fā)育和腫瘤進展中發(fā)揮關鍵作用

       c-Met位于染色體7q21–q31，21個外顯子組成，蛋白產物是c-MET酪氨酸激酶受體。c-MET蛋白的胞外區(qū)是配體識別部位，由三種類型的結構域組成：1、Sema結構域；2、PSI結構域，由4個富胱氨酸序列構成；3、IPT結構域。

       c-MET的配體是肝細胞生長因子（human hepatocyte growth factor, HGF）。HGF/c-MET是一個復雜又獨特的信號通路，HGF與c-MET的Sema域結合使c-MET發(fā)生二聚、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，從而發(fā)揮其促細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應，在組織正常發(fā)育和腫瘤進展中發(fā)揮關鍵作用。

An overview of the c-MET signaling pathway

       二．HGF/c- MET信號通路異常的3種常見形式

       c-MET重排(rearrangement)、激活突變(mutation)和基因擴增(amplification)；

       c-MET蛋白的上調表達(overexpression)；

       配體依賴的c-MET蛋白持續(xù)激活。

       The pathobiology of METex14 alterations and MET amplification;doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

       MET: 約3%非小細胞肺癌患者存在14外顯子的跳躍突變，約2%存在基因擴增

https://www.emdgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2020/us/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf

       MET 14外顯子編碼部分的juxtamembrane域，包含Y1003和c-Cbl E3泛素連接酶結合位點。當發(fā)生MET 14外顯子跳躍突變時，Y1003和c-Cbl的結合位點缺失，從而導致受體泛素化降低，使MET持續(xù)激活。

doi:10.1200/jco.2015.64.2777

       c- MET擴增與EGFR抑制劑耐藥：緊密關聯(lián)

doi:10.1038/s41416-019-0573-8

       c-MET擴增可能引起EGFR多激酶抑制劑的耐藥，一種原因可能是c-MET擴增導致EGFR非依賴的HER3以及下游PI3K/AKT通路的旁路途徑激活。c-MET擴增與EGFR多激酶抑制劑耐藥具有潛在關聯(lián)。

       c- MET擴增在奧希替尼耐藥突變中的比例：一線7-15%，二線5-50%

doi:10.1038/s41416-019-0573-8

       三．全球c-Met選擇抑制劑：Tepmetko® (Tepotinib)

       2020年03月25日，全球c-Met選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市，獲批適應癥為MET 14外顯子的跳躍突變的非小細胞肺癌。

       ASCO 2019：Tepotinib能給MET 14外顯子跳躍突變患者帶來顯著獲益

Tepotinib的關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)

       1 J. Wolf et al., Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study, presented at ASCO 2019; 2 P. Paik et al., Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations, presented at ASCO 2019; *Data not reported in the oral presentation. Manually calculated from 1 CR, 18 PRs in Cohort 5b (1st line) and 28 PRs in Cohort 4 (+2nd line).

從Met 14外顯子的跳躍突變到Met擴增，從非小細胞肺癌到肝細胞癌

https://www.emdgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2020/us/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf

       四．c-Met最值得關注的幾個管線：JNJ-6372可使EGFR T790M | C797S患者獲益

       靶向c-Met目前有幾類比較重要的管線：1、c-Met多激酶抑制劑，如輝瑞克唑替尼；2、c-Met選擇抑制劑，如本文的Tepotinib；3、c-Met生物大分子藥物，telisotuzumab vedotin (抗體偶聯(lián)藥物)，JNJ-6372 (雙特異性抗體)。

       上面提到的3類藥物中，強生開發(fā)的一款靶向c-Met| EGFR的雙特異性抗體JNJ-6372非常值得關注，JNJ-6372能夠給奧希替尼突變患者帶來臨床獲益，JNJ-6372臨床試驗初步數(shù)據(jù)顯示：1、具有良好耐受性；2、奧希替尼耐藥患者仍對JNJ-6372有響應。

https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3

       Tepotinib諾華成為全球獲批上市的c-Met選擇抑制劑，本文借Tepotinib，簡單介紹了c-Met發(fā)現(xiàn)與正常生理作用，闡明c-Met基因重排、擴增、突變以及上調表達與肺癌患者臨床獲益關聯(lián)，c-Met 在多個瘤種中有表達 (該部分未詳細介紹)，c-Met靶向治療將會是繼EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1后非常重要的一類創(chuàng)新療法。同時，c-Met擴增與一代、二代/三代EGFR抑制劑耐藥息息相關，在臨床開發(fā)階段的雙抗JNJ-6372是一個非常值得關注的產品，JNJ-6372能給3代EGFR抑制劑耐藥患者帶來臨床獲益，該產品的開發(fā)進展未來將會是一個重要的關注方向。

       原標題：從非小細胞肺癌到其它瘤種，EGFR、ALK、PD-1后，c-Met創(chuàng)新療法登場！