免疫療法的臨床進(jìn)展極為快速，迄今為止，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的PD-L1和CTLA-4抗體等，已被證明在部分癌癥中取得了相當(dāng)?shù)某晒Α?/p>
盡管已經(jīng)有了振奮人心的成果，但是這種療法也不是完美的。譬如，全身性地注射上述抗體可能會(huì)引發(fā)副作用和不良反應(yīng)，包括疲勞、皮疹、內(nèi)分泌紊亂和肝**等。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，組合性治療雖比單一療法更有效，但因此產(chǎn)生的**也更高，導(dǎo)致患者不得不停藥。
為了解決這一問題，哥倫畢業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程助理教授Tal Danino領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了一項(xiàng)“工程菌平臺(tái)＋納米抗體”的特殊療法，相關(guān)研究結(jié)果已于近日發(fā)表在Science子刊 Science Translational Medicine上。
圖片來(lái)源：sciencemag
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，為了提高免疫療法的安全性，Tal Danino團(tuán)隊(duì)展示了一種工程“益生菌”平臺(tái)，可持續(xù)向局部腫瘤生產(chǎn)靶向兩種免疫檢查點(diǎn)PD-L1和CTLA-4的納米抗體，進(jìn)而做到將免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)降到最低。
細(xì)菌癌癥療法并非一個(gè)新想法：早在19世紀(jì)90年代，紐約市外科醫(yī)生William Coley就證明，向癌癥患者注射活的鏈球菌可以縮小腫瘤。雖然他的方法從未被廣泛采用，但幾十年來(lái)，醫(yī)生一直在使用結(jié)核病**卡介苗（由減毒牛型結(jié)核桿菌懸浮液制成的活菌苗）來(lái)治療膀胱癌。
工程菌在腫瘤內(nèi)釋放PD-L1和CTLA-4阻斷納米抗體的機(jī)制。圖片來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞
Danino實(shí)驗(yàn)室是工程菌癌癥療法的先驅(qū)，在此次研究中，該團(tuán)隊(duì)使用計(jì)算模型描了多個(gè)參數(shù)，確定了最佳的遺傳元件參數(shù)，然后依據(jù)算法輸出和撰寫DNA序列，得到了一種名為“SLIC”的轉(zhuǎn)基因大腸桿菌菌株，這是一種能夠最大限度地穩(wěn)定促進(jìn)腫瘤內(nèi)藥物釋放的菌株亞型。
接下來(lái)，研究小組在腫瘤小鼠模型中驗(yàn)證了這種工程菌的效果。通過這一平臺(tái)對(duì)淋巴瘤小鼠腫瘤模型釋放阻斷免疫檢查點(diǎn)PD-L1和CTLA-4的納米抗體，研究者發(fā)現(xiàn)，與同一靶點(diǎn)的臨床相關(guān)抗體治療相比，這種工程菌＋納米抗體的療法更有效，可使模型小鼠的腫瘤完全消退并防止腫瘤的轉(zhuǎn)移。
“小鼠接受治療的至少2周后，這種工程菌仍在小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)并保持功能，并且它們局限在腫瘤內(nèi)部，不影響健康的組織。”研究人員介紹。
注射工程菌與注射臨床相關(guān)PD-L1和CTLA-4抗體后，腫瘤消退的效果對(duì)比。圖片來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞
研究作者推測(cè)：“抗體和益生菌療法之間的治療差異，可能是由于益生菌能夠持續(xù)在腫瘤內(nèi)拮抗CTLA-4和PD-L1，從而避免了多次注射，但多次注射對(duì)于抗體療法的成功非常重要。
利用這一益生菌載體的多功能性，研究人員試圖治療其他一些對(duì)傳統(tǒng)免疫療法反應(yīng)較差的癌癥。在結(jié)腸癌小鼠模型中，他們將遞送免疫檢查點(diǎn)納米抗體的細(xì)菌與遞送細(xì)胞因子的細(xì)菌配合，局部輸送到腫瘤部位，加強(qiáng)刺激免疫細(xì)胞。這種益生菌雞尾酒療法也能帶來(lái)腫瘤縮小的效果，且尚未出現(xiàn)令人擔(dān)憂的**作用。
納米體與結(jié)腸癌細(xì)胞結(jié)合的熒光顯微鏡圖像。圖片來(lái)源:Candice Gurbatri
值得一提的是，在本次實(shí)驗(yàn)中，研究人員選擇的治療載體為阻斷PD-L1和CTLA-4的納米抗體。與分子大小150kDa的抗體不同，納米抗體通常為15kDa，并且缺少Fc段，不會(huì)產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用，從而大大降低了產(chǎn)生免疫反應(yīng)的可能性。不僅如此，納米抗體還具有體積小的優(yōu)點(diǎn)，可以增加在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的擴(kuò)散，減少脫靶效應(yīng)的發(fā)生。
目前，該工程菌+納米抗體的療法僅在小鼠模型中進(jìn)行，不過優(yōu)秀的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已證明了其潛力，我們期待該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步的研究成果。
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