科學(xué)家們在研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖和糖尿病之間有非常緊密的聯(lián)系，大約80%的2型糖尿病（T2DM）患者都有肥胖[1]。從體重指數(shù)看，從BMI 20-30相對削瘦到肥胖的人群當(dāng)中，糖尿病的風(fēng)險會有非常顯著的提高。如果人體的BMI指數(shù)降低5%，糖尿病指數(shù)也會降低25%。也就是說，糖尿病和肥胖這兩個關(guān)系非常近。

       一、流行病學(xué)及市場現(xiàn)狀

       根據(jù)GBI Research的預(yù)測 [2] ，到2022年，全球糖尿病和肥胖癥市場預(yù)計將從2015年的708億美元增至1632億美元，年復(fù)合年增長率將達(dá)到12.7%。

圖1 全球糖尿病和肥胖癥市場預(yù)測

數(shù)據(jù)來源：GBI Research

       這種增長很大程度上歸因于2型糖尿病和肥胖癥發(fā)病率的提高，同時在研品種未來成功上市成為該治療市場增長預(yù)期最重要的貢獻(xiàn)者。

       二、治療藥物

       在實際臨床診療中，并沒有肥胖型糖尿病這個專門的診斷。在治療糖尿病合并肥胖的患者時，一般采取以下治療原則：

       1）在選擇降糖藥物時，應(yīng)優(yōu)先考慮有利于減輕體重或?qū)w重影響中性的藥物；

       2）需要胰島素治療的T2DM合并肥胖患者，建議聯(lián)合使用至少一種其他降糖藥物，如二甲雙胍、胰升糖素樣肽1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑（GLP-1RA）、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑等，從而減輕因胰島素劑量過大而引起的體重增加。

       3）體重控制仍不理想者，可短期或長期聯(lián)合使用對糖代謝有改善作用且安全性良好的減肥藥。

       此外，對于合并重型肥胖患者，也可考慮采取減重代謝手術(shù) [3] 。

       綜上，治療藥物首選對減輕體重有協(xié)同作用的雙胍類藥物和糖苷酶抑制劑，也可以選擇不增加胰島素水平的胰島素增敏劑或者不引起胰島素持久分泌的作用于B細(xì)胞的藥物，如餐時血糖調(diào)節(jié)劑。

       另外，也要注意飲食控制和運動，減輕肥胖的情況，這對控制血糖，緩解糖尿病的癥狀也是有很大的幫助。

       下表為目前治療指南中推薦的治療糖尿病合并肥胖的藥物，即這些藥物具有降低血糖效果的同時，也具體一定的控制體重的作用。

表1 指南推薦糖尿病合并肥胖治療藥物

數(shù)據(jù)來源：藥渡咨詢團(tuán)隊整理分析

       如表所示，GLP-1受體激動劑包括8個上市藥物，其中貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽屬于中國1類。在GLP-1受體激動劑中，利拉魯肽在美國、加拿大、歐盟同時獲批治療2型糖尿病和肥胖癥。利拉魯肽無論單藥或聯(lián)合治療，均能顯著降低體重1.0-3.2kg，持久地縮小患者腰圍，且基線體重、腰圍值越大，降低體重、縮小腰圍的效果越顯著 [4-5] 。

       二甲雙胍通過減少肝 臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，被多個國家的糖尿病診治指南推薦為T2DM治療一線用藥。二甲雙胍可降低減輕體重約1.1 kg [6] 。

       α-糖苷酶抑制劑包括3個上市藥物，該類藥物可通過減慢碳水化合物在小腸上部的吸收速度而降低餐后血糖，可以使HbA1C下降0.5%～1.1%，對體重的影響呈中性或輕度減輕體重 [7] 。

       DPP-4抑制劑包括11個上市藥物，其通過抑制DPP-4活性減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高，促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌和抑制胰升糖素分泌，可降低HbA1C。DPP-4抑制劑對體重的影響呈中性。

       SGLT-2抑制劑主要通過減少腎 臟對葡萄糖的重吸收、增加葡萄糖排泄而降低血糖水平。SGLT-2抑制劑可使HbA1C降低0.5%～1.0%，同時減輕患者體重1.5～3.5 kg [8] 。由于SGLT-2抑制劑增加尿糖排出，會導(dǎo)致代償性的食欲旺盛，故其減重作用需要配合控制飲食或其他類似手段。

       綜上，降糖同時減輕或不增加體重的降糖藥物主要有GLP-1受體激動劑、二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucosecotransporter-2，SGLT-2）抑制劑。其中，GLP-1受體激動劑可顯著減輕患者體重。

       三、臨床在研品種

       我們對上述作用機(jī)制的臨床在研藥物進(jìn)行了調(diào)研，結(jié)果統(tǒng)計于下表中。

表2 臨床在研品種

數(shù)據(jù)來源：藥渡咨詢團(tuán)隊整理

       由上表可知，目前臨床在研藥物中，GLP-1受體激動劑產(chǎn)品共計25個，DDP-4抑制劑產(chǎn)品7個，SGLT-2抑制劑產(chǎn)品9個，另有α糖苷酶抑制劑個AMPK激動劑各1個。

       在GLP1受體激動劑中，目前處于臨床III期研究的產(chǎn)品僅2個，為石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)開發(fā)的重組胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（rExenatide-4）和禮來公司研發(fā)的Tirzepatide（替爾泊肽）。2019年，禮來公司在美國糖尿病協(xié)會第79屆科學(xué)會議上公布了Tirzepatide的研究結(jié)果，證實Tirzepatide在降低2型糖尿病患者A1C和體重方面的潛力 [9] 。

       在SGLT-2抑制劑中，目前有3個產(chǎn)品處于臨床III期，分別為Theracos公司研發(fā)的Bexagliflozin、四環(huán)醫(yī)藥的Janagliflozin（加格列凈）和江蘇恒瑞的HenagliflozeinProline（脯氨酸恒格列凈）。其中，加格列凈和脯氨酸恒格列凈均為中國1類產(chǎn)品。臨床研究數(shù)據(jù)顯示加格列凈在中國健康志愿者中總體耐受性良好、藥代藥效動力學(xué)良好，臨床療效得到初步驗證。2015年第75屆ADA會議上公開脯氨酸恒格列凈的臨床I期數(shù)據(jù)顯示，該藥物能夠有效改善2型糖尿病患者血糖水平，耐受性良好 [10] 。

       在DDP-4的抑制劑中，F(xiàn)otagliptinBenzoate (苯甲酸復(fù)格列汀)、CetagliptinPhosphate (磷酸盛格列汀)和Diabetestherapeutic（研發(fā)代碼DBPR-108）均為中國I類新藥，目前均處于臨床III期。苯甲酸復(fù)格列汀是復(fù)星醫(yī)藥控股孫公司重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)療研發(fā)的DPP4抑制劑，于2016年4月，該化合物在中國大陸的開發(fā)和市場權(quán)被授權(quán)予深圳信立泰。磷酸盛格列汀由盛世泰科生物公司研發(fā)，是國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項和江蘇省“科技支撐計劃”專項。磷酸盛格列汀的臨床前研究顯示，其有效性是全球最優(yōu)藥物磷酸西格列?。ń葜Z維）的3-10倍，安全性是磷酸西格列汀的5倍以上，優(yōu)勢十分明顯 [11] 。

       Imeglimin是Poxel公司研發(fā)的AMPK激動劑，具有全新的作用機(jī)制，被用于2型糖尿病的治療。2019年，該公司在歐洲糖尿病研究協(xié)會年會（EASD）上公布新型口服降糖藥imeglimin關(guān)鍵性III期臨床研究TIMES1的詳細(xì)數(shù)據(jù)，揭示Imeglimin治療2型糖尿病方面的安全性和有效性 [12-13] 。另外兩項關(guān)鍵性III期研究（TIMES2和TIMES 3）預(yù)計2019年底完成，之后Roxel將與合作伙伴住友制藥將于2020年在日本提交imeglimin的新藥申請（NDA）。

       四、結(jié)語

       糖尿病與肥胖關(guān)系密切，且合并糖尿病患者更容易產(chǎn)生其他并發(fā)癥。與體重正常的糖尿病患者比較，伴有超重或肥胖的T2DM患者更容易出現(xiàn)腦部疾患（如癡呆） [14] 。目前糖尿病和肥胖癥的發(fā)病率逐年提高，全球糖尿病和肥胖癥市場也整體提升，預(yù)計到2022年，全球市場將達(dá)1632億美元。

       針對糖尿病合并肥胖的治療，指南中推薦的藥物較多，主要包括GLP-1受體激動劑、二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑等，這些藥物能夠有效改善血糖水平，同時還能夠控制或減輕患者體重。在上述作用機(jī)制臨床在研藥物中，已有近10個品種進(jìn)入臨床III期，部分在研品種的臨床試驗結(jié)果已證實其用于治療糖尿病和肥胖癥的潛力，如禮來公司研發(fā)的Tirzepatide、阿斯利康的Cotadutide以及鴻運華寧的Glutazumab等。未來將有更多有的藥物獲批上市，為糖尿病合并肥胖癥患者提供更多、更便捷、更有效的治療方案 。

       參考資料

       [1] Chan J M , Rimm E B , ColditzG A , et al. Obesity, Fat Distribution, and Weight Gain as Risk Factors for Clinical Diabetes in Men[J]. Diabetes Care, 1994, 17(9):961-969.

       [2] Diabetes, Obesity Therapeutics Market Value Will More Than Double By 2022. https://www.drugdiscoverytrends.com/diabetes-obesity-therapeutics-market-value-will-more-than-double-by-2022/

       [3] 王勇,王存川, 朱曬紅,等. 中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南(2019版)[J].中國實用外科雜志, 2019, 39(04):6-11.

       [4] Ponzani P. Long-term effectiveness and safety of liraglutide in clinical practice [J]. MinervaEndocrinol, 2013,38(1):103-112.

       [5] Montanya E, Sesti G. A review of efficacy and safety data regarding the use of liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Clin Ther, 2009,31 (11):2472-2488.

       [6] Domecq JP, Prutsky G, Leppin A, et al. Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis[J]. J ClinEndocrinol Metab,2015,100(2):363-370.

       [7] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2014, 30(10):893-942.

       [8] 紀(jì)立農(nóng), 郭立新, 郭曉蕙, 等. 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑臨床合理應(yīng)用中國專家建議[J]. 中國糖尿病雜志, 2016(24):544-548.

       [9] 禮來公司在美國糖尿病協(xié)會第79屆科學(xué)會議上公布了其在研產(chǎn)品Tirzepatide的獲益數(shù)據(jù)https://www.sohu.com/a/320138470_693183.

       [10] Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Henagliflozin, a Novel Selective Inhibitor of Sodium-GlucoseCo-transporter Type 2, in Healthy and T2DM Chinese Subjects, 75thADA, 2015/06.

       [11] 盛世泰科: 磷酸盛格列汀. http://www.cgenetech.com.cn/nd.jsp?id=35

       [12] Poxel Announces Detailed Imeglimin Phase 3 TIMES 1 Results Presented at 55th Annual Meeting of the European Association for the Study ofDiabetes.

       [13] EASD：Clinical evidence to support the safety and efficacy of imeglimin invarious populations of patients with type 2 diabetes.

       [14] Ollila M.-M.E, West S, Kein?nen-Kiukaanniemi, S et al.Overweight and obese but not normal weight women with PCOS are at increasedrisk of Type 2 diabetes mellitus—a prospective, population-based cohort study[J]. Human Reproduction,32(2):423-431.