吉利德科學(xué)宣布將以每股95.5美元、總值49億美元現(xiàn)金收購開發(fā)CD47通路抑制劑的Forty Seven。FTSV的核心資產(chǎn)是CD47抗體magrolimab，去年的ASH上一鳴驚人。在一個(gè)小型臨床試驗(yàn)中這個(gè)產(chǎn)品與化療藥物阿扎胞苷聯(lián)用在一線AML患者產(chǎn)生64%應(yīng)答率，在一線高危MDS患者產(chǎn)生92%應(yīng)答率，令FTSV市值飆升3倍。今天的收購價(jià)格是6個(gè)月前FTSV市值的16倍。
CD47是所謂的“別吃我信號(hào)”，與巨噬細(xì)胞表面的SIRPa受體結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的吞噬、以避免表達(dá)CD47的細(xì)胞被清除。腫瘤細(xì)胞利用這個(gè)天然調(diào)控組織平衡的機(jī)制，以逃逸免疫系統(tǒng)追殺。目前多數(shù)CD47藥物單方效果都非常有限， magrolimab單方在血液腫瘤也只有10%的應(yīng)答率。CD47藥物的實(shí)體瘤療效更微弱， SIRPa受體ALX148與K藥或赫賽汀組合實(shí)體瘤只產(chǎn)生個(gè)位數(shù)應(yīng)答率。新基已經(jīng)放棄了CD47抗體CC-90002，Surface Oncology也基本放棄。但還在堅(jiān)持開發(fā)SIRPa的Trillium這兩天也暴漲近2倍，坐了幾天順風(fēng)車。
雖然多數(shù)腫瘤都過度表達(dá)CD47，但所有正常組織也表達(dá)CD47受體、尤其是紅細(xì)胞。所以和多數(shù)天然免疫靶點(diǎn)如STING、TLR一樣，靶向CD47藥物系統(tǒng)給藥**是個(gè)潛在問題，這也限制了耐受劑量、間接影響療效。一個(gè)擴(kuò)大治療窗口的策略是雙特異抗體技術(shù)，用一個(gè)腫瘤特異抗原富集CD47抗體，CD47/CD20、CD47/CD19雙抗等都在臨床前實(shí)驗(yàn)顯示更好療效。雙抗如果與腫瘤特異抗原結(jié)合強(qiáng)度較高就不需要與CD47也結(jié)合力很高，因?yàn)橥瑫r(shí)表達(dá)這兩個(gè)抗原細(xì)胞膜上的有效藥物濃度遠(yuǎn)高于系統(tǒng)藥物濃度、即avidity高于affinity現(xiàn)象。腫瘤也經(jīng)常高表達(dá)PD-L1，SIRPa/PD-L1雙抗似乎可以干擾這兩個(gè)檢查點(diǎn)合作對(duì)抗免疫系統(tǒng)的節(jié)奏，也在臨床前腫瘤模型顯示很好療效。
CD47抗體或外源SIRPa受體都可以阻斷這條通路，有不同理論預(yù)測(cè)阻斷接口兩端藥物的優(yōu)缺點(diǎn)，如同PD-1與PD-L1藥物的爭(zhēng)論。但magrolimab的成功更可能是因?yàn)檫x對(duì)了合作伙伴。阿扎胞苷是一類核苷類抗癌藥，很多這類藥物也有抗病毒活性、現(xiàn)在有些新冠病毒的臨床試驗(yàn)藥物是核苷衍生物。分子水平阿扎胞苷是一個(gè)DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 (DNMTi)，是一個(gè)表觀遺傳藥物。表觀遺傳是控制細(xì)胞死亡前后是否引起免疫系統(tǒng)注意的關(guān)鍵機(jī)制，臨床前研究顯示阿扎胞苷可以誘導(dǎo)一個(gè)主要“吃我”信號(hào)鈣網(wǎng)蛋白的表達(dá)，這直接打亂了CD47的計(jì)劃。阿扎胞苷與其它藥物組合也可以誘發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），也幫助抗CD47藥物。不過這些因素是否關(guān)鍵有待研究，當(dāng)然引發(fā)今天這個(gè)收購的那個(gè)小型試驗(yàn)結(jié)果是否能夠重復(fù)也不是板上釘釘?shù)氖隆?/p>
這個(gè)收購是吉利德繼2017年120億收購CAR-T企業(yè)Kite又一較大規(guī)模收購, 這種所謂按需收購（bolt-on）正在取代以前的粗暴并購模式，連一向大手大腳的輝瑞也宣布將改變消費(fèi)模式。Kite雖然產(chǎn)品銷售不盡人意，但CAR-T這個(gè)技術(shù)平臺(tái)還是一個(gè)重要方向。這個(gè)技術(shù)也在向其它免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞擴(kuò)展，所以CD47通路藥物不僅擴(kuò)大了吉利德在腫瘤的影響、也可能與CAR技術(shù)形成更廣泛平臺(tái)。當(dāng)然另一個(gè)核心原因是吉利德丙肝之后產(chǎn)品線不盡人意、人民的希望在新冠的療效也存在變數(shù)?，F(xiàn)在未雨綢繆、以避免當(dāng)年手拿大筆現(xiàn)金但晚期資產(chǎn)都太貴消費(fèi)困境的決策令投資者比較滿意，今天吉利德也上揚(yáng)近9%。
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