阿斯列康和合作伙伴默沙東宣布其PARP抑制劑olaparib（商品名Lynparza）/VEGFR抑制劑cediranib組合在一個叫做GY004的三期臨床失敗。這個試驗(yàn)招募所有對鉑類藥物敏感但用藥后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者（無論BRCA變異還是野生），比較這個組合與鉑類藥物比較對PFS的影響。雖然這個試驗(yàn)也有一組只使用olaparib但因試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)無法直接比較olaparib與化療組的區(qū)分。這是個由一個叫做NRG Oncology的非盈利組織執(zhí)行、NIH資助的試驗(yàn)，AZN自己也有一個叫做Concerto的類似試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
PARPi是第一個根據(jù)合成致死原理設(shè)計(jì)的藥物，這類藥物只對有DNA修復(fù)缺陷的腫瘤如BRCA變異腫瘤有效?，F(xiàn)在美國市場已有四個PARP抑制劑、除了Rubraca背后都有強(qiáng)力技術(shù)資本支持。Lynparza不僅是首創(chuàng)而且有默沙東16億美元的助力，現(xiàn)在是這個市場的領(lǐng)導(dǎo)者。Medivation、Tesaro則分別被輝瑞和葛蘭素以140億和51億收購。PARPi的標(biāo)簽已經(jīng)從最早的卵巢癌擴(kuò)展到乳腺癌、胰 腺癌等常見腫瘤擴(kuò)展，在BRCA變異前列腺癌和BRCA之外DNA缺陷基因變異亞型也有一定活性，是最近10年抗腫瘤的一個主要進(jìn)步。但和PD-1藥物類似，這類藥物只對少數(shù)腫瘤患者有效。PARP抑制劑一般只對DNA修復(fù)缺陷患者有效，雖然在BRCA野生卵巢癌也有一定療效但要輕微很多（可能有BRCA以外的HRD）。所以和PD-1的情況類似擴(kuò)大應(yīng)答人群也是一個主要任務(wù)。
VEGFR抑制劑雖然與DNA修復(fù)無關(guān)，但VEGFR抑制劑如cediranib可以導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境缺氧而抑制DNA修復(fù)基因的表達(dá)，從而制造一個DNA修復(fù)缺陷狀態(tài)。但是這個狀態(tài)有多持久、與根本沒有這個功能的基因變異比相差多少并無定量測算。2014年這兩個藥物都沒上市的時候一個小型臨床顯示Olaparib/cediranib組合顯著增加這類患者的應(yīng)答率。后來一個對照試驗(yàn)顯示雖然在BRCA變異人群這個組合與Olaparib單方療效類似、但在BRCA野生人群加入cediranib比Olaparib單方顯著延長PFS和OS，這令PARP向更大人群擴(kuò)展成為可能。另一個VEGF/PARP組合Olaparib/貝伐單抗作為一線維持療法在all-comer人群擊敗貝伐單方，有望批準(zhǔn)用于這個人群。所以VEGF確實(shí)可能與PARP有一定協(xié)同作用。
但Olaparib/cediranib在鉑類藥物耐受人群曾被化療（紫杉醇）逼平。Cediranib曾提交過卵巢癌的上市申請、但后被撤回。這個藥物也曾失敗一個結(jié)直腸癌的晚期臨床，所以并不是一個非常有效的藥物。這個試驗(yàn)有Olaparib單方組，雖然不是試驗(yàn)終點(diǎn)但比較復(fù)方與Olaparib單方可以看看cediranib是否幫了倒忙。因?yàn)檫@個試驗(yàn)是all-comer，所以BRCA變異的比例可能會影響最后的總療效。這些信息都要等GY004試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布后才能知道。這個試驗(yàn)結(jié)果也提醒我們一個誘人的生物學(xué)理論病不總能轉(zhuǎn)化成臨床療效，甚至很多早期臨床觀察也并不可靠。新藥從體外活性開始走向市場是個充滿荊棘的險路。
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