3月4日，艾爾建和Editas Medicine聯(lián)合宣布，基因療法AGN-151587（EDIT-101）用于遺傳性失明疾病Leber氏先天性黑蒙癥10型（LCA10）的1/2期臨床已完成首例患者給藥。這是世界上第一個(gè)在人體內(nèi)給藥的CRISPR基因組編輯藥物。
這項(xiàng)研究名為BRILLIANCE，是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn)，將評(píng)估AGN-151587在約18例LCA10患者中的安全性、耐受性和療效。試驗(yàn)入組包括成人和兒童（3-17歲）患者，分為五個(gè)隊(duì)列、三個(gè)劑量水平，進(jìn)行一系列基線視敏度評(píng)估。患者將接受一只眼睛單次視網(wǎng)膜下注射AGN-151587。2018年11月，美國FDA宣布已接受IND申請(qǐng)，允許開展這項(xiàng)臨床試驗(yàn)；2019年7月，試驗(yàn)啟動(dòng)患者入組。
Leber氏先天性黑蒙癥（LCA）是一組遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病，由至少18個(gè)不同基因的突變引起。它是兒童遺傳性失明的最常見原因，10萬名兒童中會(huì)有3人受到影響。該疾病一般出現(xiàn)在兒童時(shí)期，并導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失和潛在的失明。LCA最常見形式為LCA10，約占所有患者的20％-30%，目前沒有可用的治療選擇。
LCA10是由中心體蛋白290（CEP290）基因突變引起，該突變導(dǎo)致眼部感光細(xì)胞變性。AGN-151587是一種基于CRISPR技術(shù)的在研療法，其使用了AAV5病毒載體裝載了由U6聚合酶III啟動(dòng)子控制的兩個(gè)指導(dǎo)RNA（gRNA），gRNA-323和gRNA-64，以及通過光受體特異性GRK1啟動(dòng)子表達(dá)的金黃色葡萄球菌Cas9。通過視網(wǎng)膜下注射給藥，將該基因編輯機(jī)制直接傳遞至感光細(xì)胞，旨在消除CEP290突變，恢復(fù)正常的蛋白表達(dá)、感光功能，最終恢復(fù)視力。
2017年3月，Editas與艾爾建達(dá)成戰(zhàn)略聯(lián)盟和合作協(xié)議，艾爾建獲得獨(dú)家選擇權(quán)，可以選擇最多五個(gè)Editas的眼病基因組編輯項(xiàng)目。2018年8月，艾爾建行使權(quán)利，在全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化用于治療LCA10的EDIT-101。同時(shí)，Editas 也將在美國共同開發(fā)并平均分配該藥的收益和損失。
Editas總裁兼首席執(zhí)行官Cynthia Collins表示，這次給藥是一個(gè)歷史性事件，標(biāo)志著CRISPR藥物朝著成功的前景邁出了重要一步。
這種說法并不夸張。盡管CRISPR基因編輯療法已在實(shí)驗(yàn)室和少數(shù)癌癥、鐮狀細(xì)胞貧血、β地中海貧血患者中使用，但其均是將患者細(xì)胞移出體內(nèi)，使用CRISPR技術(shù)進(jìn)行編輯，然后再注入患者體內(nèi)。
全球首個(gè)上市的眼科基因療法Luxturna，也用于治療遺傳性失明，但其工作方式不是編輯DNA，而是通過將缺陷基因的功能性副本直接插入眼睛。Luxturna利用腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)將工作拷貝的RPE65基因直接引入患者的視網(wǎng)膜細(xì)胞中，產(chǎn)生正常的RPE65酶，從而使具有足夠數(shù)量的活視網(wǎng)膜細(xì)胞患者恢復(fù)和改善視力。但這種方法在LCA10患者中是不可能的，因?yàn)閷?dǎo)致該病的突變基因太大，無法放入用作運(yùn)送工具的滅活病毒中。
在BRILLIANCE研究中，外科醫(yī)生通過微小切口給患者注射幾滴含有數(shù)十億份攜帶CRISPR基因編輯指令的無害病毒，用以提供遺傳學(xué)指導(dǎo)。該過程大約需要一個(gè)小時(shí)。
但CRISPR也有自己的致命傷。該技術(shù)通常稱為分子剪刀，可以在突變和斷裂DNA周圍兩側(cè)進(jìn)行切割，將兩條鏈重新連接，但是對(duì)于DNA如何在缺失區(qū)域上進(jìn)行修補(bǔ)以及CRISPR是否會(huì)無意間切割DNA的其他部分，仍然存在疑問?？茖W(xué)家在該技術(shù)可能存在破壞性脫靶效應(yīng)上也有分歧。而Editas表示，已采取措施防止此類情況發(fā)生。
迄今為止，治療只應(yīng)用在一例患者體內(nèi)，結(jié)果仍然未知。而安全性是這項(xiàng)早期試驗(yàn)的主要目標(biāo)之一，這也是為什么最初只治療患者一只眼睛的原因之一。如果耐受良好且成功，則患者可能有資格接受另一只眼睛的治療。
該領(lǐng)域同類競(jìng)爭(zhēng)也已經(jīng)展開，Intellia Therapeutics計(jì)劃于今年啟動(dòng)一項(xiàng)體內(nèi)CRISPR研究，以治療罕見疾病轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。
Editas由CRISPR領(lǐng)域開創(chuàng)者張鋒創(chuàng)建。除了EDIT-101，下一個(gè)進(jìn)展項(xiàng)目工程細(xì)胞藥物EDIT-301，目前正處于IND啟用階段，將用于鐮狀細(xì)胞的體內(nèi)治療。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
