北京時間2019年12月20日，《Science》公布了2019年的十大突破。其中藥物治療大多數(shù)囊性纖維化病例位列其中。
囊性纖維化( CF)是白種人中常見致死性常染色體隱性遺傳性疾病，是由于囊狀纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR) 的編碼基因突變或基因多態(tài)現(xiàn)象導(dǎo)致的。其結(jié)果是在肺部、消化道和身體其他部位形成厚粘液，它會導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸和消化問題以及其他并發(fā)癥，如感染和糖尿病。
1938 年，CF的表征病癥首次被發(fā)現(xiàn)，美國病理學(xué)家多蘿茜·安德森（Dorothy Andersen）在解剖營養(yǎng)不良兒童尸體的過程中觀察到，一些患兒存在胰管擴(kuò)張呈囊狀和廣泛纖維化現(xiàn)象，她將此描述為"胰 腺囊性纖維化"，囊性纖維化由此被發(fā)現(xiàn)并得名。在囊狀纖維化病癥沒有被發(fā)現(xiàn)之前，就已存在古老的傳說："當(dāng)親吻孩子的額頭時感覺有咸味，說明孩子被施魔了，活不長久。"汗水內(nèi)氯化鈉含量增加是本病的表征所在，這種通過測試皮膚上的汗水含鹽量來檢測病人是否患有 CF 的方法至今仍被使用。正常幼兒汗水氯平均含量為30～40 mmol /L，鈉平均含量約為60 mmol /L。而 CF 患兒汗水中氯平均含量則高達(dá)105～125 mmol /L， 鈉平均含量約為120 mmol /L。這是由于CFTR編碼基因突變或基因多態(tài)現(xiàn)象，使其所編碼的CFTR氯離子跨膜運輸?shù)鞍坠δ軉适Ф鴮?dǎo)致的。
針對囊性纖維化病因的小分子藥物研發(fā)始于Aurora公司采用當(dāng)時先進(jìn)的細(xì)胞檢測平臺對23萬種藥物進(jìn)行的篩查，他們發(fā)現(xiàn)了一個可以針對CFTR蛋白上G551D突變位點發(fā)揮作用的藥物VX-770，VX-770可以減少患者呼吸道感染的發(fā)作次數(shù)，并改善呼吸功能。2012年，經(jīng)歷短短3個月的評審工作，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了首個針對囊性纖維化病因研發(fā)的藥物Kalydeco（ivacaftor，即VX-770）上市，用于治療攜帶G551D基因突變的囊性纖維化患者。2015年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了囊性纖維化的第一種聯(lián)合治療Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）上市，用于治療6歲及以上擁有兩個F508del突變拷貝的囊性纖維化患者。
2019年10月，科學(xué)家慶祝了基因藥物的里程碑成果，也就是《Science》公布的十大突破之一：FDA只用了不到3個月的時間就批準(zhǔn)創(chuàng)新療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）上市，用于治療12歲以上至少攜帶一個F508del基因突變的囊性纖維化患者。
Trikafta在混合物中添加了第三種藥物，增強了該策略的有效性。三重組合針對攜帶至少一份F508del的CF患者，可幫助CFTR到達(dá)細(xì)胞膜。在臨床試驗中，該藥物使肺活量增加了10%至15%，并使CF并發(fā)癥減緩出現(xiàn)。Trikafta的三藥組合治療可以糾正肺部疾病中最常見的突變。Trikafta可以幫助CF患者從進(jìn)行性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)楦子诳刂频穆约膊 ?/p>
Trikafta由三種有效成分構(gòu)成，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復(fù)攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉(zhuǎn)運到細(xì)胞表面的水平來增強CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通過延長細(xì)胞表面CFTR蛋白的開放時間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。
由于CF是由編碼CFTR的基因突變引起的CFTR蛋白缺失或功能缺陷，而致多臟器損傷的疾病，因而Trikafta三聯(lián)療法是一種突破性的療法，適于攜帶常見基因突變的囊性纖維化者。不過，對于CF常導(dǎo)致的并發(fā)癥，也需要其他輔助的藥物治療，如CF者死亡的主要原因是慢性氣道感染和呼吸功能衰竭，其感染的致病菌大多是金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或其他革蘭陰性桿菌，其中銅綠假單胞菌是氣道內(nèi)最常見的定植菌，同時銅綠假單胞菌感染癥狀也是最嚴(yán)重的。妥布霉素被FDA批準(zhǔn)用于霧化吸入治療囊性纖維化疾病的綠膿桿菌感染。氨曲南被FDA批準(zhǔn)用于改善感染綠膿桿菌的囊性纖維化者的呼吸癥狀。此外，還有大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類等其他抗菌藥物。
另外，雖然Trikafta三聯(lián)療法對CF患者是一個重大福音，但是，在興奮之中也籠罩著陰影，Trikafta的標(biāo)價每年超過30萬美元，而且必須終身使用。
參考文獻(xiàn)：
[1] US. Food and Drug Administration, FDA approves new breakthrough therapy for cystic fibrosis, 21 October 2019
[2] 囊性纖維化用什么藥？FDA批準(zhǔn)首個三聯(lián)療法
https://new.qq.com/rain/a/20191030A0OBH3
[3] 剛剛，Science發(fā)布2019十大科學(xué)突破！
https://mp.weixin.qq.com/s/JEoYF9WjFZNwfMdiw_gPkw
[4] H. Heijerman et al., Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial, The Lancet, Vol. 394, p. 1940, 23 November 2019
作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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