據(jù)羅氏旗下基因泰克估計(jì)，現(xiàn)在已知與疾病相關(guān)靶點(diǎn)有4000個(gè)、但只有1000個(gè)有了相關(guān)藥物。為了為剩下的3000個(gè)蛋白找到合適藥物GENE提出幾個(gè)主攻方向，如大環(huán)化合物、RNA調(diào)控劑、化學(xué)誘導(dǎo)二聚、靶向遞送等。這些小分子藥物開發(fā)的重要前沿當(dāng)然不止GENE在參與，但同時(shí)開發(fā)這些技術(shù)的公司也并不太多。不可成藥靶點(diǎn)指那些高活性配體的理化性質(zhì)太差、以至于無法給藥或無法達(dá)到靶點(diǎn)所在位置的蛋白，配體盡管對純化蛋白結(jié)合力很高但生物活性無法達(dá)到治療水平。因?yàn)閭鹘y(tǒng)小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)和已有化合物結(jié)構(gòu)類型的限制，很多蛋白家族如磷酸酶、蛋白相互作用靶點(diǎn)、MMP等成藥性很差。當(dāng)然不可成藥只是相對于當(dāng)前技術(shù)和化合物類型，如KRAS這個(gè)最有名的不可成藥靶點(diǎn)因?yàn)槠嗡幬镌O(shè)計(jì)最近脫單。
兩年前Stott預(yù)言制藥業(yè)即將進(jìn)入負(fù)回報(bào)區(qū)，他認(rèn)為最可能逆轉(zhuǎn)這個(gè)趨勢的技術(shù)就是能把高活性的大分子配體遞送到細(xì)胞內(nèi)的技術(shù)，這在很大程度上將解決難成藥靶點(diǎn)的成藥性問題。大環(huán)化合物可能是這個(gè)方向的一個(gè)突破口。大環(huán)化合物與非環(huán)（直鏈）分子的區(qū)分是程度上而不是本質(zhì)上的，直鏈分子也有環(huán)狀構(gòu)象（即三維形狀）、只是還有更多其它構(gòu)象。環(huán)狀分子因?yàn)榭赡軜?gòu)象數(shù)量大大少于直鏈分子、很多直鏈分子被代謝、或被外排泵識(shí)別的構(gòu)象環(huán)狀分子沒有，所以代謝穩(wěn)定性和過膜性都可能有較大改善。但大環(huán)化合物合成比較困難，只有結(jié)構(gòu)相對簡單的環(huán)肽可以大規(guī)模合成。GENE與日本一個(gè)叫做PeptiDream的多肽平臺(tái)技術(shù)公司合作，估計(jì)是尋找這類藥物。
其它幾個(gè)技術(shù)都是間接改善成藥性。RNA調(diào)控劑主要是調(diào)控RNA剪接這一步，或者糾正一個(gè)剪接錯(cuò)誤、或者故意制造剪接事故而減少靶點(diǎn)蛋白的合成。這個(gè)技術(shù)過去10年已經(jīng)從癡人說夢變成了上市藥物，GENE自己就有一個(gè)SMA藥物risdiplam已經(jīng)接近上市。現(xiàn)在已有幾個(gè)小生物技術(shù)公司專門開發(fā)這類藥物，大藥廠如諾華、輝瑞也都有這個(gè)技術(shù)。目前這類藥物還只用于單基因罕見病，所以藥價(jià)很高。今天輝瑞的RNA調(diào)控劑藥物tafamidis因?yàn)?2萬美元售價(jià)遭到支付部門質(zhì)疑。
化學(xué)誘導(dǎo)二聚是細(xì)胞過程一個(gè)常見調(diào)控機(jī)制，但因?yàn)榧夹g(shù)支持有限很少藥物是根據(jù)這個(gè)機(jī)制設(shè)計(jì)的。相對容易設(shè)計(jì)的是以PROTAC為代表的誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)，Arvinas今年有分別針對雌激素和雄激素受體的兩個(gè)藥物進(jìn)入臨床。但其它技術(shù)同樣可能間接調(diào)控不可成藥蛋白，前幾天創(chuàng)建EQRx的Borisy曾經(jīng)參與創(chuàng)建一個(gè)叫做Warp Drive Bio的公司，就是利用這個(gè)技術(shù)。他的研究生老板Schreiber去年也呼吁制藥業(yè)開始搭建評(píng)價(jià)這類藥物的技術(shù)支持平臺(tái)。靶向遞送當(dāng)然是個(gè)很老的概念，最近幾個(gè)ADC因?yàn)榕R床效果很好令這個(gè)技術(shù)的可信度增加。但上周羅氏總裁在接受路透社采訪時(shí)說ADC太復(fù)雜、羅氏已經(jīng)改變戰(zhàn)略方向。據(jù)說羅氏5年前有十幾個(gè)ADC藥物在臨床，現(xiàn)在只有一個(gè)、還不是抗癌藥。
因?yàn)榻^大多數(shù)靶點(diǎn)目前為不可成藥靶點(diǎn)，所以不解決這個(gè)問題新藥產(chǎn)出無法有大幅度提高。除了這些間接手段，化學(xué)家也可以合成更多結(jié)構(gòu)類型擴(kuò)大成藥空間。遺憾的是新型結(jié)構(gòu)類型尋找非常困難，也與制藥業(yè)流行的高通量思路相悖、所以并不是一個(gè)主要投資方向。雖然現(xiàn)在已有近2000小分子藥物，但結(jié)構(gòu)類型卻十分有限、90年代有人統(tǒng)計(jì)多數(shù)藥物是30幾個(gè)母核的衍生物。很多結(jié)構(gòu)類型來自天然產(chǎn)物或內(nèi)源性荷爾蒙，合成藥物中最著名的結(jié)構(gòu)類型苯并二氮卓的發(fā)現(xiàn)是因?yàn)橐淮闻既皇鹿?。Sternbach本來想隨機(jī)做個(gè)新結(jié)構(gòu)，結(jié)果只生成了這個(gè)副產(chǎn)物。一次打掃實(shí)驗(yàn)室本來想扔掉這個(gè)副產(chǎn)物，但扔之前他給做藥理的同事一點(diǎn)試一下，結(jié)果誕生了這個(gè)最多產(chǎn)的結(jié)構(gòu)類型。另一個(gè)獨(dú)特結(jié)構(gòu)是色苷酸鈉，卻本是一個(gè)雜質(zhì)。而用高新技術(shù)從頭設(shè)計(jì)成功的成藥骨架非常有限。
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