1879年，人們從甜菜發(fā)酵的雜醇油中分離并發(fā)現(xiàn)了四甲基吡嗪的存在 [1] 。 1888年，吡嗪被首次合成。 1928年，Reichstein & Slauetingar從咖啡中發(fā)現(xiàn)了吡嗪、甲基吡嗪、2，5-二甲基吡嗪、2，6-二甲基吡嗪以后，吡嗪類化合物就開(kāi)始“跨界”食用調(diào)香領(lǐng)域，目前，此類化合物已成為食品香料家族成員最多的一類雜環(huán)類合成香料 [2] 。 然而吡嗪最初是以在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用,如抗結(jié)核、驅(qū)蛀蟲(chóng)、抗驚厥和抗菌劑 [3] 等進(jìn)入人們的視野的。
中對(duì)吡嗪進(jìn)行子結(jié)構(gòu)搜索，得到168條藥物數(shù)據(jù)，其中上市藥物33條，主要分布在抗腫瘤和抗感染領(lǐng)域。雖然吡嗪類上市藥物總數(shù)不多，然而近年來(lái)，其在各領(lǐng)域的新藥卻不少，而且還有一些值得關(guān)注的新靶點(diǎn)藥物。
1 輸出蛋白1 (XPO1)
輸出蛋白(XPO1)存在于細(xì)胞核中，其主要作用是識(shí)別并結(jié)合輸出信號(hào)，以幫助核內(nèi)物質(zhì)通過(guò)核孔復(fù)合物輸出到細(xì)胞質(zhì)。XPO1是一種新穎的靶點(diǎn)，到目前為止，僅有一例上市藥物。Selinexor于2019年獲批于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），作為一種XPO1抑制劑，該藥通過(guò)阻斷XPO1來(lái)封閉腫瘤抑制蛋白(TSPs)、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和腫瘤原蛋白mRNA的核出口，從而導(dǎo)致核內(nèi)TSPs增多，一些癌蛋白如c-myc和cyclinD1減少，以達(dá)到細(xì)胞周期阻滯，腫瘤細(xì)胞凋亡的目的 [4] 。
2前列腺素IP受體 (PTGIR)
肺動(dòng)脈高壓是以肺動(dòng)脈壓力升高為特征的一種疾病，常引起右心室衰竭，導(dǎo)致患者死亡。該癥為臨床上多種疾病的常見(jiàn)并發(fā)癥，其中有一個(gè)重要的特征是血管壁收縮、血小板聚集而引起動(dòng)脈栓塞 [5] 。吡嗪類藥物賽樂(lè)西帕（Selexipag）是目前最新上市的一種前列腺素受體（IP受體）激動(dòng)劑，具有血管舒張的功能。該藥于2015年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高血壓。Selexipag是一種前藥，在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶1水解，得到大約37倍活性的代謝物。相比其他前列腺素受體（EP1-4、DP、FP和TP），賽樂(lè)西帕及其活性代謝物對(duì)IP受體具有選擇性 [6] 。1156名患者參加的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相比安慰劑，Selexipag治療導(dǎo)致主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低40%（99％CI：22％至54％;雙側(cè)對(duì)數(shù)秩p值<0.0001）。
3RNA-引導(dǎo)的RNA聚合酶 (RNA-directed RNA polymerase)
2014年3月，吡嗪類藥物法匹拉韋（favipiravir）在日本獲批上市，用于治療新型復(fù)發(fā)型流感。Favipiravir可選擇性抑制與流感病毒復(fù)制相關(guān)的RNA聚合酶，是一種作用機(jī)制全新的抗病毒 藥物。該藥可被宿主細(xì)胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韋呋喃核糖基-5’-三磷酸肌醇，病毒RNA聚合酶錯(cuò)誤的識(shí)別法匹拉韋RTP，使其插入到病毒RNA鏈或與病毒RNA聚合酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而阻礙病毒RNA鏈的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄 [7] 。
4神經(jīng)性乙酰膽堿受體蛋白α4/β2復(fù)合體 (Neuronalacetylcholine receptor; alpha4/beta2)
吸煙一直是全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。吸煙導(dǎo)致疾病的致死率和致殘率都非常高，尤其是心血管疾病和癌癥。根據(jù)2007年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) [8] ，中國(guó)已有超過(guò)3.5億煙民，預(yù)計(jì)到2030年，因煙草使用所致的腫瘤、心腦血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等的死亡人數(shù)將達(dá)到200萬(wàn)人。由于吸煙是發(fā)病的一個(gè)可變因素，因此戒煙可顯著減少患者的發(fā)病率和死亡率，但是戒煙對(duì)于普通人來(lái)講是十分艱巨的任務(wù)，僅憑個(gè)人毅力戒煙的成功率僅有不到6% [9] ，因而藥物輔助對(duì)于提高吸煙者的戒斷率非常重要。
目前在這個(gè)領(lǐng)域中最新的上市藥物仍然是吡嗪類藥物。酒石酸伐尼克蘭(Varenicline Tartrate)于2006年在美國(guó)上市，被批準(zhǔn)用于戒斷煙癮。伐尼克蘭可與神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體α4β2亞型選擇性結(jié)合，與該受體亞型具有高度的親和力，這也是該藥被認(rèn)為在戒煙中具有一定作用的原因，因?yàn)樵谠搧喰蜕?，varenicline的結(jié)合產(chǎn)生了激動(dòng)劑活性，同時(shí)阻止了尼古丁與這些受體的結(jié)合 [10] 。
5磺酰脲受體 (SUR)
磺脲類降糖藥自50年代問(wèn)世以來(lái)，被證明對(duì)大多數(shù)2型糖尿病有效，并且較為安全。該類藥物的主要作用是刺激一道B細(xì)胞分泌胰島素 [11] 。作為第二代磺脲類降糖藥中療效較高、副作用較小的品種，格列吡嗪（Glipizide）的名字想必是不陌生的。Glipizide由輝瑞公司研發(fā)，于1984年獲批于美國(guó)。2002年，百時(shí)美施貴寶公司將格列吡嗪和二甲雙胍組合在一起形成的復(fù)方藥物Metaglip?在美國(guó)上市。臨床試驗(yàn)證實(shí)，相比單純的二甲雙胍治療，含有格列吡嗪的Metaglip?可顯著（p<0.001）降低2型糖尿病患者的平均糖化血紅蛋白水平 [12] 。
6脂肪酸合成酶 (FAS)
1936年，Dalmer和Walter首次合成了吡嗪酰胺（Pyrazinamide） [13] ，后來(lái)，人們?cè)谘芯繜燉０窌r(shí)意外發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺具有抗結(jié)核桿菌的活性，它是煙酰胺的生物電子等排體。Pyrazinamide單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物已出現(xiàn)耐藥性，但在聯(lián)合用藥中可發(fā)揮較好的作用。目前，賽諾菲公司已將吡嗪酰胺與異煙肼、利福平組成復(fù)方藥物上市銷售；諾華公司也將他們的復(fù)方藥物鹽酸乙胺丁醇/異煙肼/吡嗪酰胺/利福平在2002年推上丹麥?zhǔn)袌?chǎng)。此外，Lupin曾嘗試將諾華公司的鹽酸乙胺丁醇換成Sudoterb，然而此項(xiàng)研究在臨床一起階段即告終止。
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