2019年3月，NCCN年會在美國佛羅里達州奧蘭多如期舉行，最新版《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》（簡稱“《指南》”）同期發(fā)布。NCCN全稱為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡，是美國21家頂尖腫瘤中心組成的非營利性學術組織。自上世紀70年代以來，全球腫瘤臨床醫(yī)師一直將NCCN每年發(fā)布的各癌種指南作為指導臨床實踐的權威資料。

       在這一版《指南》中，NCCN關于非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）標準治療手段表述為：首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBt），術后根據(jù)復發(fā)危險決定膀胱內灌注治療方案。

       這樣的表述在過去30年中沒有發(fā)生實質性改變。NMIBC是常見泌尿系統(tǒng)腫瘤膀胱癌的一種，臨床上約有７５％新發(fā)膀胱癌確診為這一類型。膀胱癌被稱為“最貴”腫瘤，也是非常兇險的一類癌癥，NMIBC確診患者5年死亡率約為40%-50%；在發(fā)生轉移的情況下，能長期存活的患者更是罕見。

       亞虹醫(yī)藥新藥研發(fā)副總裁鄧一軍博士告訴動脈網(wǎng)，盡管NMIBC患者可以選擇化療藥物或者卡介苗（BCG）誘發(fā)免疫反應等方式實施灌注治療，但患者在治療中將承受巨大痛苦，預后也并不理想，存在很大未滿足的臨床需求。

      另一方面，“新的治療膀胱癌藥物研發(fā)在過去數(shù)十年中未能取得突破，其中一個重要原因在于膀胱尿路上皮的組織特性讓藥物難以進入作用部位產(chǎn)生療效，對新藥開發(fā)提出了很大的挑戰(zhàn)。”鄧一軍博士指出。

       亞虹醫(yī)藥的在研藥物APL-1202作為靶向MetAP2酶抑制劑是在過去的三十年中首個進入III期臨床的口服治療NMIBC的小分子藥物，具有全球領先地位。APL-1202具有獨特的代謝特性，可以經(jīng)由體內快速代謝并通過尿液將藥物輸送到病灶部位（膀胱），繼而伴隨尿液在膀胱中積蓄達到治療有效濃度，起到了“灌注“的效果但為病人免去手術灌注所帶來的痛苦。鄧一軍博士表示，由于APL-1202新的抗腫瘤機制和其獨特的”口服灌注“優(yōu)勢，該項目的開發(fā)先后獲得國家“十二五”、“十三五重大新藥創(chuàng)制專項”支持。

       已知藥物中的新發(fā)現(xiàn)，拳頭產(chǎn)品趨于成熟

       2000年前后，美國約翰霍普金斯大學一個研究團隊發(fā)現(xiàn)六十年代用于治療尿道感染的抗生素（即APL-1202）具有抑制抗腫瘤新生血管形成的作用，并確定其作用靶點為甲硫氨酰氨肽酶（Met+AP2）。Met+AP2在細胞內的基本功能是切除細胞內新合成蛋白質的N端甲硫氨酸，為蛋白質合成的基礎。

       2010年，亞虹醫(yī)藥從約翰霍普金斯大學獲得了APL-1202全球開發(fā)授權，優(yōu)先在中國進行一系列臨床前和臨床開發(fā)工作用于治療非肌浸潤性膀胱癌。ALP-1202作為抗菌素在部分歐洲國家上市銷售多年，具有良好的臨床安全性、生產(chǎn)工藝體系也相對成熟。鄧一軍博士表示，通過對老藥新的臨床應用和作用機制的研究，建立自主的新藥創(chuàng)制平臺，即可以保持自主創(chuàng)新能力，同時可以較大程度地降低新藥開發(fā)風險。作為一家創(chuàng)新制藥企業(yè)，亞虹十分注重自主研發(fā)能力，也正是基于這種發(fā)展戰(zhàn)略考慮。

       2016年， APL-1202 完成了中國的II期臨床并體現(xiàn)了良好的療效。APL-1202在中國的II期臨床的陽性療效結果分別在歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）2016年會、Albert Institute和MD AndersonCancer Center聯(lián)合舉辦的膀胱癌治療和研究2017年會、以及中國臨床腫瘤學會（CSCO）2017年會上報告，受到了行業(yè)的高度關注。

       2017年3月，亞虹醫(yī)藥在國內快速展開有40家臨床中心參與的APL-1202的注冊臨床試驗和藥品生產(chǎn)。2019年5月，APL-1202完成國內III期臨床試驗所有患者入組；另外，亞虹于2018年啟動了APL-1202在美國的 I期臨床，將APL-1202推進國際市場。

       專注泌尿生殖領域疾病，自研與引進并舉

       由和記黃埔（上海）醫(yī)藥創(chuàng)始團隊成員之一的潘柯博士和前美國強生集團公司法規(guī)事務高級總監(jiān)莊承鋒博士共同創(chuàng)立于2010年的亞虹醫(yī)藥，是國內少有的專注于泌尿生殖系統(tǒng)抗腫瘤和相關疾病的全球化創(chuàng)新藥研發(fā)公司 。

       目前，亞虹醫(yī)藥在上海、北京、江蘇泰州醫(yī)藥城和美國同時設有業(yè)務和研發(fā)中心，擁有包括ALP-1202在內的兩款處于III期臨床試驗的在研藥物及多款即將進入臨床試驗的原創(chuàng)新藥。

       2018年，亞虹醫(yī)藥在上海建立了新藥研發(fā)中心，充分利用亞虹在泌尿生殖系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)多年積累下來的市場需求、臨床醫(yī)院、行業(yè)專家團隊等方面優(yōu)勢，逐漸構建符合自身定位的研發(fā)團隊和技術開發(fā)平臺，極大地增強了自主新藥創(chuàng)新實力。

       鄧一軍博士正是在這個時候以新藥研發(fā)副總的身份加入亞虹醫(yī)藥，負責亞虹上海研發(fā)中心的創(chuàng)建工作。他本科和碩士畢業(yè)于中山大學化學系，擁有美國Case Western Reserve University生物有機化學博士學位。在過去近20年中，鄧一軍博士曾任職于美國強生、Viropharma Inc、Tetralogic Pharmaceuticals、VenatoRx Pharmaceuticals等制藥公司，從事包括早期分子設計、合成、優(yōu)化以及臨床藥物和制劑GMP生產(chǎn)和質量控制等在內的新藥研發(fā)及項目管理。

       其中，鄧一軍博士曾擔任首席化學家的抗癌新藥Birinapant (TL32711) 和Remetinostat (SHP-141)已經(jīng)進入美國II期臨床試驗。“我曾與亞虹醫(yī)藥共同創(chuàng)始人潘柯博士、莊承鋒博士在美國強生共事多年。在他們創(chuàng)辦亞虹醫(yī)藥的過程中，我們一直保持很好的交流，所以我也算是亞虹的老朋友了。當亞虹醫(yī)藥決定成立新藥研發(fā)中心發(fā)展自主研發(fā)能力，我欣然接受了潘總的邀請，正式加入亞虹團隊。”據(jù)鄧一軍博士介紹，經(jīng)過一年多的努力，亞虹醫(yī)藥已建立起一支包括多名資深海歸帶頭人領導的多學科研發(fā)技術團隊。在平臺建設方面也取得了很好的進展，目前已經(jīng)建立了兩個獨特的技術平臺。

       第一個是MetAP抑制劑平臺。“在APL-1202適應癥拓展研究中，亞虹團隊對MetAP2作用機理進行了深入的研究。”鄧一軍博士介紹到，“我們發(fā)現(xiàn)了APL-1202在腫瘤微環(huán)境中可以幫助調節(jié)腫瘤細胞內部的免疫系統(tǒng)，在動物模型上也體現(xiàn)了和PD-1抑制劑有很強的協(xié)同作用，這一新的作用機制的發(fā)現(xiàn)為我們建立MetAP免疫調節(jié)技術平臺奠定了基礎。”亞虹研發(fā)團隊正在基于這一新的作用機制開發(fā)新一代MetAP2抑制劑用于腫瘤治療。MetAP平臺同時衍生出來的產(chǎn)品還包括了在研的APL-1501用于多藥耐藥感染，該項目已獲得國家“十三五重大新藥創(chuàng)制專項”的支持，預計在2020年底申報臨床IND。

       此外，亞虹醫(yī)藥還構建了改良劑型技術平臺，旨在改善已有藥物的藥代特征和安全性，甚至療效。在這個平臺上已經(jīng)自主開發(fā)出了APL-1301。鄧一軍博士指出“APL-1301克服了APL-1202藥代的一些短板，服用更方便，應用更廣泛，同時具有完全的自主知識產(chǎn)權，將作為APL-1202第二代產(chǎn)品進行全球性開發(fā)。“據(jù)透露，ALP-1301也計劃在2020年申報臨床IND。

       作為一家新興的生物制藥公司，亞虹醫(yī)藥在注重自主研發(fā)能力的同時，也十分關注國外泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤鄰域相關的技術和產(chǎn)品，加強與國內外生物科技公司、科研院校開展合作和產(chǎn)品引進。例如，和美國Mt Sinai醫(yī)院，日本岡山大學的合作研究，以及2019年7月獲得治療宮頸癌前病變的產(chǎn)品Cevira?全球開發(fā)權。該項目目前正在啟動全球III期臨床試驗。

       鄧一軍博士表示，新藥研發(fā)是高風險的行業(yè)。亞虹醫(yī)藥采用兩條腿走路的方式最大限度規(guī)避研發(fā)風險。一方面，加大早期開發(fā)項目投入，加強自主研發(fā)能力和產(chǎn)品研發(fā)管線；同時，積極引進符合自身關注領域的后期產(chǎn)品（包括已經(jīng)在國外開展II、III期臨床試驗的管線和已經(jīng)上市的產(chǎn)品）進行開發(fā)。“我們計劃未來每1~2年將有多款新藥推進至臨床試驗階段。”