近日，由北京諾思蘭德生物技術股份有限公司研發(fā)的基因治療藥物“重組人肝細胞生長因子裸質(zhì)粒注射液”（NL003）治療嚴重肢體缺血（CLI）的II期臨床研究結(jié)果發(fā)表于《MolecularTherapy》第27卷，第12期（2158-2165頁）。該雜志由美國基因與細胞治療學會主辦，主要發(fā)表分子治療領域的重大研究成果，其2018年度影響因子為8.402。
該研究采用隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的設計，在國內(nèi)9家研究中心隨機共入組200例CLI受試者，其中，高、中、低劑量組與安慰劑組各入組50例，試驗觀察期為180天，主要終點指標為疼痛完全消失率及潰瘍完全愈合率，并評價不良反應。該臨床研究獲得兩次國家“重大新藥創(chuàng)制”立項支持。
Ⅱ期研究結(jié)果顯示：有效性方面，所有給藥組與安慰劑組比較均具有顯著的疼痛緩解（p<0.05）；第180天在不服用鎮(zhèn)痛藥前提下的靜息痛完全消失率相比安慰劑組具有統(tǒng)計學差異（p<0.05）；潰瘍完全愈合率上，高劑量組達到66.67%，與安慰劑組的27.27%比較具有統(tǒng)計學差異（p=0.0243）。安全性方面：不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）以及注射部位局部反應的發(fā)生率上，給藥組與安慰劑組之間無顯著差異，未發(fā)生與試驗藥物相關的SAE。在已公布的同類型在研藥品試驗結(jié)果中，能夠在CLI臨床主要癥狀的靜息痛完全消失率及潰瘍完全愈合率上同時達到陽性結(jié)果的尚屬首次。試驗結(jié)果表明該藥物具有較高的安全性，且對嚴重下肢動脈缺血性疾病具有良好的治療效果，為開展Ⅲ期臨床研究提供了依據(jù)。
NL003是以高效的pCK載體與改構(gòu)的人HGF基因序列構(gòu)建的裸質(zhì)?；蛑委熕幬?，在患肢的缺血部位肌肉注射后，通過骨骼肌細胞轉(zhuǎn)染，可同時表達分泌出人體內(nèi)天然存在的兩種HGF723與HGF728蛋白異構(gòu)體。HGF蛋白可促進血管內(nèi)皮細胞的增殖與遷移以及動脈平滑肌細胞的遷移，從而促進缺血部位的血管新生，建立微血管網(wǎng)側(cè)支循環(huán)通路，達到治療肢體缺血性疾病的目的，可用于治療嚴重下肢缺血性疾?。–LI），也可用于糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）等。
該Ⅱ期研究在受試者隨機后的第0、14、28天在患肢多點肌肉注射給藥，注射方法與同類基因治療藥常見的所有受試者固定位點給藥方式不同，需通過血管照影定位病變血管及缺血區(qū)域，并根據(jù)患肢血管情況及解剖學上更有利于側(cè)支循環(huán)建立的肌肉定點給藥，這種方式相比固定位點給藥更有利于血管新生建立側(cè)支循環(huán)的機理。
CLI是下肢的動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎以及糖尿病下肢缺血等原因引起的肢體血流供應不足最為嚴重的缺血階段，主要的臨床表現(xiàn)為行走能力下降、靜息痛和潰瘍等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前世界范圍內(nèi)尚無有效治療CLI的藥物問世，臨床上主要通過外科經(jīng)皮介入及搭橋手術的方式進行血管重建治療。據(jù)海外文獻報道，約有20~30%的患者因老年體弱、血管條件差、各種合并癥等原因無法接受外科血管重建治療，無有效治療的患者中直接面臨截肢的比率可達40%，1年的死亡率也超過20%。根據(jù)美國SAGE GROUP 2017年咨詢報告的預測，中國CLI患者數(shù)量達到560~630萬人，且隨著人口老齡化趨勢以及高血壓、高血脂、糖尿病及吸煙等暴露在相關疾病風險的人群不斷增多，CLI患者數(shù)呈增長趨勢，該領域存在著顯著的未滿足醫(yī)療需求。
該雜志同期發(fā)表了一篇題為《治療CLI的基因治療進入臨床應用》的社論，對于該試驗結(jié)果給予了積極評價。作者認為：“CLI是一個重大的世界性健康問題，在研藥品能在隨機、盲態(tài)、對照研究中得到確切的陽性結(jié)果具有非常重要的意義，雖然在作用機理及臨床給藥策略等方面還有尚待驗證的問題，本次發(fā)表的HGF裸質(zhì)?；蛑委熝芯拷Y(jié)果給予那些臨床上無合適治療手段的患者帶來了希望”。
目前，該試驗藥物的Ⅲ期臨床研究已于2019年7月正式在組長單位北京協(xié)和醫(yī)院啟動，截至2019年底已陸續(xù)啟動9家中心，試驗進展順利。
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