20世紀初，糖尿病專家報道了一個不尋常的現(xiàn)象，采用二甲雙胍治療的糖尿病患者具有更低的腫瘤發(fā)生率；一系列流行病學研究證實二甲雙胍使用者的腫瘤發(fā)生率可能顯著下降。隨后幾項針對非糖尿病腫瘤患者的研究同樣獲得了鼓舞人心的證據(jù)，引發(fā)了研究者對二甲雙胍抗腫瘤作用的廣泛興趣。本文將著重分析至今已獲得的二甲雙胍抗腫瘤臨床證據(jù)，以及目前最新的臨床研究焦點和方向。

       二甲雙胍抗腫瘤臨床試驗進展

       截至2019年11月，ClinicalTrials.gov登記的二甲雙胍臨床試驗有1726項，其中與糖尿病治療相關(guān)的最多，占69.24%（1195/1726）；其次為腫瘤預防或治療，占19.18%（331/1726）。時間分布上，二甲雙胍在抗腫瘤領(lǐng)域的研究從最近十年開始獲得巨大關(guān)注，研究熱度持續(xù)維持。

       圖1 二甲雙胍臨床試驗時間及適應(yīng)癥分布

       數(shù)據(jù)來源： ClinicalTrials.gov，火石創(chuàng)造

       ClinicalTrials.gov已登記完成的臨床試驗中，二甲雙胍在非糖尿患者中的抗腫瘤研究有7項，研究信息見表1。

       表1 二甲雙胍抗腫瘤的臨床試驗證據(jù)

       資料來源：參考文獻[1]

       研究顯示，二甲雙胍給藥組腫瘤增殖標志物Ki-67顯著下降，2項研究顯示二甲雙胍對Ki-67無顯著影響，另有一項研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療后Ki-67水平升高。此外，一項前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍給藥后前列腺癌細胞分泌蛋白前列腺特異性抗原（PSA）水平降低。以上部分結(jié)果支持二甲雙胍的抗腫瘤作用，然而仍需要更多的大規(guī)模隨機對照試驗進一步確認二甲雙胍在不同腫瘤中的作用效果。

       二甲雙胍聯(lián)合治療策略的研究進展

       二甲雙胍抗腫瘤機制尚未完全闡明，目前認為主要有以下兩個方面[2]：（1）通過靶向電子呼吸傳遞鏈復合物I抑制腫瘤細胞能量和生物合成底物的供給，誘導代謝應(yīng)激最終導致細胞死亡；（2）激活AMPK從而調(diào)控腫瘤細胞代謝過程和其他生存信號通路活性發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，以上機制使二甲雙胍具備了與其他藥物聯(lián)用發(fā)揮更優(yōu)抗腫瘤潛能的特性，目前也已經(jīng)獲得一些相應(yīng)的臨床證據(jù)。

       1、二甲雙胍與放化療聯(lián)合

       臨床前研究發(fā)現(xiàn)[3]，二甲雙胍可以顯著增加一系列腫瘤細胞的化療敏感性，包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等；同時體外研究證據(jù)表明二甲雙胍可能有利于保護化療引起的一些嚴重副作用，如順鉑引起的耳**和阿霉素引起的心臟**。

       臨床試驗結(jié)果顯示，不同腫瘤中二甲雙胍作用可能有所不同。在轉(zhuǎn)移性胰 腺癌[4]和晚期胰 腺癌[5]中，二甲雙胍的加入對原有化療影響不明顯；而非小細胞肺癌中二甲雙胍聯(lián)合治療顯著延長患者生存期[6]。

       表2 二甲雙胍聯(lián)合化療抗腫瘤的臨床試驗證據(jù)

       圖2 非小細胞肺癌中二甲雙胍聯(lián)合治療顯著延長患者生存期

       圖片來源：參考文獻[6]

       2、二甲雙胍與靶向藥物聯(lián)合

       獲得性耐藥是限制靶向藥物臨床應(yīng)用的重要原因，目前研究認為靶向藥物耐藥往往與生存信號通路的代償相關(guān)，此外耐藥細胞很可能存在代謝通路的代償性改變。

       體外研究結(jié)果顯示[7]，EGFR-TKIs耐藥乳腺癌細胞存在葡萄糖代謝通路的代償性改變；二甲雙胍可有效增加EGFR-TKI耐藥肺癌細胞對埃羅替尼和吉非替尼的敏感性，抑制耐藥細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[8]。

       臨床試驗結(jié)果顯示[9]，合并2型糖尿病的非小細胞肺癌患者中，二甲雙胍聯(lián)用一線/二線TKIs可顯著延長患者的無進展生存期。然而，在非糖尿病的非小細胞肺癌患者中，二甲雙胍聯(lián)用TKIs并未顯示有利結(jié)果[10]。

       表3 二甲雙胍聯(lián)合靶向治療抗腫瘤的臨床試驗證據(jù)

       表4 合并2型糖尿病的非小細胞肺癌患者中二甲雙胍聯(lián)用TKIs顯著延長患者無進展生存期

       數(shù)據(jù)來源：參考文獻[9]

       圖3 非糖尿病的非小細胞肺癌患者中二甲雙胍聯(lián)用TKIs未顯示有利結(jié)果

       圖片來源：參考文獻[10]

       而在肺腺癌患者中[11]，二甲雙胍與酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼、阿伐替尼、吉非替尼聯(lián)用后，顯著提高了患者中位無病生存期和中位生存期。

       圖4 肺腺癌患者進行二甲雙胍聯(lián)用TKIs顯著提高中位無病生存期和中位生存期

       圖片來源：參考文獻[11]

       二甲雙胍可通過激活AMPK抑制mTOR活性。在合并糖尿病的晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，二甲雙胍與mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)用，可有效提高患者無病生存期[12]。

       圖5 合并糖尿病的晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中二甲雙胍聯(lián)用依維莫司有效提高患者無病生存期

       圖片來源：參考文獻[12]

       此外，有三項臨床試驗（NCT01840007，NCT01638676，NCT02143050）嘗試探索二甲雙胍與B-RAF抑制劑聯(lián)合策略在黑色素瘤中的臨床應(yīng)用，目前三項臨床試驗均在招募狀態(tài)，暫無結(jié)果報道。

       3、二甲雙胍與免疫治療聯(lián)合

       在過去的十年里，腫瘤免疫療法顛覆了傳統(tǒng)治療概念，特別是免疫檢查點分子的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)[13]，腫瘤的耗氧能力及其微環(huán)境中的含氧量與其對PD-1抑制劑的敏感性相關(guān)，通過二甲雙胍改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)可有效增強腫瘤細胞對PD-1抑制劑的敏感性。另有研究發(fā)現(xiàn)[14]，二甲雙胍可抑制腫瘤細胞內(nèi)PD-L1蛋白的成熟，促進其降解，降低PD-L1表達，提高腫瘤細胞對**T細胞敏感性。

       目前已有一項二甲雙胍聯(lián)合免疫治療的臨床研究報道[15]。在轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤患者中，二甲雙胍與免疫抑制劑聯(lián)用相較于免疫抑制劑單用，客觀緩解率ORR（68.2% vs. 54.5%, p= 0.31）、疾病控制率DCR（77.3% vs. 60.6%, p= 0.19）、中位生存期OS （46.7 vs. 28月），以及中位無進展生存期PFS（19.8 vs. 5月）均有所升高，尤其是轉(zhuǎn)移灶數(shù)量（0.59 vs. 1.51, p=0.009）顯著降低。

       圖6 轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤中二甲雙胍聯(lián)用免疫抑制劑顯示延長患者中位生存期和中位無進展生存期的趨勢

       圖片來源：參考文獻[15]

       盡管此項研究由于樣本量的限制組間差異不顯著，但是仍為二甲雙胍與免疫抑制劑聯(lián)用的前景提供了支持性證據(jù)。目前亦有更多的臨床試驗處于招募中，見表4。

       表4 已登記二甲雙胍聯(lián)合免疫治療抗腫瘤的臨床試驗

       二甲雙胍腫瘤預防的臨床證據(jù)

       日本一項多中心、雙盲、隨機對照III期臨床試驗（UMIN000006254）[16]對于單個或多個結(jié)直腸腺瘤切除的病人給予低劑量二甲雙胍，1年后的結(jié)直腸鏡檢顯示相對于安慰劑組二甲雙胍顯著降低息肉(38.0% vs.56.5%，p=0.034)和腺瘤（30.6% vs. 51.6%， p=0.016）的發(fā)生率，提示二甲雙胍很可能具有結(jié)直腸癌的化學預防作用。

       小 結(jié)

       大量的臨床前研究結(jié)果已從細胞和動物模型水平提供了二甲雙胍抗腫瘤的證據(jù)，隨著細胞代謝特征與各種生物學功能，尤其是細胞代謝與免疫和炎癥信號交互作用的揭示，二甲雙胍的可應(yīng)用范圍可能進一步擴大。目前仍需要更多的大規(guī)模臨床研究來明確二甲雙胍在不同腫瘤中的差異作用效果，為其單獨治療、聯(lián)合治療和腫瘤預防提供臨床證據(jù)。

       參考文獻：

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