今日，Alnylam的Givosiran（商品名Givlaari）被FDA批準(zhǔn)用于一種叫做急性肝卟啉?。ˋHP）的超級(jí)罕見(jiàn)病，成為第二個(gè)在美國(guó)上市的RNAi藥物。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做ENVISION的三期臨床試驗(yàn)，使用Givlaari六個(gè)月比安慰劑降低74%的發(fā)病頻率、一半患者完全沒(méi)有發(fā)病。今天的批準(zhǔn)比2020年二月的PDUFA日期提前了4個(gè)月，以至于ALNY說(shuō)有點(diǎn)措手不及、不過(guò)還是會(huì)馬上開(kāi)始提供這個(gè)藥物。Givlaari定價(jià)每年57.5萬(wàn)美元，打折后44.2萬(wàn)。和第一個(gè)上市的Onpattro一樣，Givlaari將根據(jù)患者受益程度調(diào)整價(jià)格。另外Givlaari還將根據(jù)受益人數(shù)調(diào)整價(jià)格，如果人數(shù)超出預(yù)期值將打折力度會(huì)增加，這是首款所謂prevalence-based定價(jià)藥物。Givlaari此前獲得優(yōu)先審批和突破性藥物地位，預(yù)計(jì)峰值銷售6-7億美元。
AHP是個(gè)超級(jí)罕見(jiàn)常染色體顯性遺傳疾病，因?yàn)橐环N叫做膽色素原脫氨酶(PBGD)的蛋白功能不全而導(dǎo)致卟啉類化合物代謝紊亂。PBGD 有400多種已知變異、全部導(dǎo)致功能喪失，但患者還有另一個(gè)非變異拷貝提供部分PBGD。AHP因?yàn)榘Y狀模糊（腹痛）所以診斷困難，現(xiàn)在歐美估計(jì)只有3000患者。但隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)生對(duì)這個(gè)疾病的關(guān)注、AHP診出率可能會(huì)上升。Givlaari雖然沒(méi)有黑框警告、但臨床試驗(yàn)中轉(zhuǎn)氨酶升高是個(gè)常見(jiàn)副作用。專家認(rèn)為Givlaari在3-5%嚴(yán)重患者的受益最大，所以上市后能有多少患者現(xiàn)在難以預(yù)測(cè)。
因?yàn)榛颊呖赡軜O少所以這個(gè)產(chǎn)品定價(jià)極高。有人會(huì)問(wèn)為什么一小瓶藥水值3.9萬(wàn)美元，這如同問(wèn)為什么樂(lè) 透彩6個(gè)普通阿拉伯?dāng)?shù)字值一億美元。因?yàn)槠渌鼛變|數(shù)字組合一文不值，而在制藥業(yè)找到這個(gè)獨(dú)特組合需要投資者冒極大的風(fēng)險(xiǎn)、組織大量高端人才參與。理論上你可以說(shuō)如果你認(rèn)為藥物太貴你可以選擇疾病，但實(shí)踐中藥廠也要考慮社會(huì)的反應(yīng)。最近美國(guó)幾個(gè)重磅政客提出強(qiáng)制降低超貴藥物價(jià)格，雖然可能性極小但反映新藥供求矛盾的激化程度。按質(zhì)論價(jià)和今天提出的按人頭論價(jià)也是制藥業(yè)在新藥高成本和社會(huì)承受能力夾縫中的定價(jià)創(chuàng)新。
Givlaari也是第一個(gè)應(yīng)用GalNac技術(shù)上市的RNAi藥物，第一個(gè)上市的Onpattro用的是**較大的脂質(zhì)體遞送技術(shù)。RNAi藥物能在不到20年內(nèi)不鳴則已一鳴驚人，成熟速度高于ASO和基因療法，GalNac是關(guān)鍵貴人。GalNac受體ASGPR不僅在肝細(xì)胞選擇性表達(dá)、增加治療窗口，而且表達(dá)水平超高、運(yùn)載效率和吞吐量也高于其它受體。雖然這令RNAi藥物目前主要局限在肝 臟疾病，但肝 臟的疾病并不少見(jiàn)，包括PCSK9這樣常見(jiàn)大眾病靶點(diǎn)。當(dāng)然現(xiàn)在也有報(bào)道肝外疾病如妊娠毒血癥的RNAi成功在臨床前模型顯示療效，也有Dyne這樣的公司在探索肌肉疾病的RNAi新藥。ALNY自己的第三個(gè)RNAi藥物lumasiran明年有望上市，昨天提到同樣有望明年上市MDCO的Inclisiran也是ALNY發(fā)現(xiàn)并還有一定權(quán)益。When it rains， it pours。
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