11月19日，默沙東與合作伙伴拜耳宣布其心衰藥物、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑Vericiguat在一個叫做VICTORIA的國際多中心三期臨床試驗達到由心衰住院和心血管死亡組成的復合一級終點。這個試驗招募5050位心衰癥狀正在惡化的左心室射血功能障礙心衰(HFrEF)患者，結(jié)果Vericiguat在標準療法背景上比安慰劑顯著降低心血管死亡和心衰住院風險。這個藥物還有一個在難度更大的左心室射血功能保留心衰(HFpEF)患者的VITALITY二期臨床在進行中。
Vericiguat最早由拜耳發(fā)現(xiàn)，2014年默沙東出資10億獲得美國市場權(quán)益，今天這個三期是默沙東負責的。Vericiguat是一個可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，sGC功能低下導致cGMP水平不足、與心肌損傷有關(guān)聯(lián)。Vericiguat既可以直接激活sGC、也可以增加sGC對NO的敏感度，所以提高NO-sGC–cGMP通路活性。NO自己也是個熱門分子、曾經(jīng)作為神藥之一開發(fā)，但其安全窗口有限、耐受不好。20年前一個靶向這條通路的復方組合肼屈嗪+硝酸異山梨酯被批準上市，但僅限于非洲血統(tǒng)患者、還引起不小的倫理爭論。Vericiguat在一個以心衰標記NT-proBNP（荷爾蒙BNP的生物前體）為終點的二期臨床中失敗，但高劑量組（10毫克）與對照比勉強達到統(tǒng)計顯著。NT-proBNP水平下降作為緩解心衰的代替指標并無嚴格數(shù)據(jù)支持，曾有一個叫做GUIDE-IT的試驗利用這個標記調(diào)整用藥以改善治療終點因無效而被提前終止。三年前默沙東與拜耳低調(diào)開始VICTORIA試驗，患者從低劑量開始最高劑量可用10毫克。
心衰是個大病種，全球有6000萬患者。僅美國每年就有100萬人因心衰住院，約1/3一年內(nèi)死亡。心衰是肌體衰老后的最終表現(xiàn)之一，所以人口老齡化必然會令心衰患者繼續(xù)增加。這顯然是一類異質(zhì)性較高疾病，單一機理不大可能對多數(shù)人有效。心衰根據(jù)左心室射血功能分成HFrEF、HFpEF兩大類，但病理基礎差別很大。HFrEF相對容易控制，最近最重要的進展是諾華降壓藥組合Entresto的上市和SGLT2抑制劑在HFrEF的意外應用。但HFpEF最近20年尚無成功藥物，保鉀利尿藥螺內(nèi)酯、松弛素類似物Serelaxin、和Entresto都先后失敗。
今天這個試驗的詳細結(jié)果尚未公布，到底有多少人的標準療法是最近上市的Entresto尚不清楚。如果多數(shù)人沒有使用Entresto，那么Vericiguat需要有較大幅度的風險下降才能具有商業(yè)競爭力，專家預測Vericiguat需要在Entresto背景上降低15-20%風險。Entreso和SGLT2抑制劑的橫空出世令Vericiguat難以成為太大產(chǎn)品，目前預計2024年銷售為4億美元。但如果Vericiguat能在HFpEF的VITALITY試驗成功，這個產(chǎn)品的商業(yè)前景將大大改善。
這個產(chǎn)品根據(jù)薄弱的二期數(shù)據(jù)開始這個5000多人、600多個中心的臨床試驗是冒了巨大風險的，但即使這樣豪賭成功后Vericiguat商業(yè)前景仍然不被廣泛看好，這折射常見大眾病藥物的開發(fā)難度。除了風險大，高異質(zhì)性疾病藥物注定受益人群有限，這決定了只有長期大型試驗才能看到區(qū)分。這不僅令研發(fā)成本增加、產(chǎn)品壽命縮短，多數(shù)患者并無法受益也是制藥工業(yè)被詬病的一個話題。即使當年藥王立普妥也需要200人服用一年才能避免一例心梗，服藥成了買保險。這些因素迫使制藥界逐漸離開傳統(tǒng)的重磅藥物模式、向精準藥物傾斜，Vericiguat可能有幸成為最后貴族之一。
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