11月15日，百濟神州公司宣布，其自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（英文商品名：BRUKINSA?，英文通用名zanubrutinib）通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。這標(biāo)志著，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準(zhǔn)上市的抗癌新藥，實現(xiàn)中國原研新藥出海“零的突破”。此外，這也是百濟神州首款獲批的自主研發(fā)產(chǎn)品，是公司發(fā)展歷程中的又一重要里程碑。

       百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“澤布替尼在FDA獲批的喜訊，讓我們倍感自豪，這一歷史性突破不僅代表著國際上對于中國新藥研發(fā)水平的認(rèn)可，實現(xiàn)了我國創(chuàng)新藥‘走出去’的心愿，更重要的是，它證明了我國的創(chuàng)新藥企不僅能惠及本國患者，也具備充分實力為全球更多的患者服務(wù)。”

       完全持久抑制靶點，為全球淋巴瘤患者帶來新希望

       淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增速最快的惡性腫瘤之一，據(jù)《柳葉刀》2018調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2012年淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤全球發(fā)病人數(shù)約為45萬[1]。在目前已知的淋巴瘤70多個亞型中，套細胞淋巴瘤（MCL）侵襲性較強，中位生存期僅為三至四年[2]。多數(shù)患者在確診時已處于疾病晚期，面臨著治療手段有限、預(yù)后不良的困境。

       澤布替尼是一款新型強效BTK抑制劑，目前正作為單藥或與其他療法聯(lián)合用藥，在多種淋巴瘤治療中開展臨床試驗。數(shù)據(jù)顯示，在針對套細胞淋巴瘤的臨床試驗中，84%以上接受澤布替尼治療的患者達到了總體緩解。[3]

       澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)是基于兩項臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)，其中一項治療復(fù)發(fā)/難治性MCL患者的多中心的2期臨床試驗BGB-3111-206中，患者在接受澤布替尼治療后，總緩解率（ORR)達到84%，包括59%的完全緩解（CR），此項試驗的中位持續(xù)緩解時間（DOR）為19.5個月，中位隨訪時間為18.4個月。

       這項關(guān)鍵性2期臨床研究由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭開展，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任、大內(nèi)科主任朱軍教授作為首席研究者，主持了本次研究。朱軍教授表示：“近年來，我國淋巴瘤的臨床治療和藥物研發(fā)步入快速發(fā)展的時期。曾經(jīng)，我們只能期待國外的新藥進入中國，如今情況發(fā)生了極大改變。作為臨床腫瘤醫(yī)生，能夠參與并見證本土自主研發(fā)的新藥首次在FDA獲準(zhǔn)上市，我非常欣慰。這代表著我國的創(chuàng)新能力和研究水平得到國際上的肯定，我們不僅能為中國患者研發(fā)新藥，也能讓更多國家的患者受益，為世界提供中國的治療方案，我為這樣的進步感到由衷自豪。”

       “在國內(nèi)外研究者的大力支持下，澤布替尼憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)得到FDA的認(rèn)可，”百濟神州高級副總裁、全球藥政事務(wù)負責(zé)人閆小軍女士表示，“我們很驕傲能看到澤布替尼在先后得到快速通道、突破性療法認(rèn)定等殊榮后，通過優(yōu)先審評途徑得到加速批準(zhǔn)，這是百濟神州團隊以及臨床試驗研究者們多年來共同努力的結(jié)果，但更重要的是，我們要感謝參與臨床試驗的每位患者。”

       2019年1月，澤布替尼曾獲FDA授予的“突破性療法認(rèn)定”，成為首個獲得該認(rèn)定的本土研發(fā)抗癌新藥。8月，F(xiàn)DA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。

       研發(fā)歷時超7年，中國科學(xué)家與海內(nèi)外臨床專家的智慧結(jié)晶

       澤布替尼誕生于北京昌平的百濟神州研發(fā)中心，2012年7月，研究團隊正式對BTK開發(fā)項目立項，經(jīng)過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立后做出的第3111個化合物。

       澤布替尼的主要發(fā)明人之一、百濟神州化學(xué)研發(fā)負責(zé)人王志偉博士介紹，“最初立項時，我們的目標(biāo)很明確，一定要做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物。我們通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，希望將BTK靶點的特異性結(jié)合率達到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時，我們通過工藝上的一系列改進，力求實現(xiàn)藥物在體內(nèi)更好的吸收。”

       2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。從最初立項到正式在FDA獲準(zhǔn)上市，澤布替尼研發(fā)歷時超過7年。截至目前，澤布替尼在全球啟動的臨床試驗累計超過20項，臨床試驗覆蓋的國家超過20個，全球范圍內(nèi)超過1600位患者接受了澤布替尼的治療。約400多位國際臨床專家參與或主持了澤布替尼的臨床試驗，其中，來自中國的臨床專家超過60位。

       “澤布替尼從最初進入臨床階段，就是在海外和國內(nèi)同步開展臨床試驗，因為我們的目標(biāo)是把自主研發(fā)的新藥推向國際，做出能夠比肩國際水平、贏得國際認(rèn)可的好藥。為實現(xiàn)這一點，我們始終對臨床試驗的質(zhì)量進行嚴(yán)格把控，”澤布替尼研發(fā)的主要領(lǐng)導(dǎo)者之一，百濟神州高級副總裁，全球研究、臨床運營和生物統(tǒng)計暨亞太臨床開發(fā)負責(zé)人汪來博士介紹，“令我們欣喜的是，在研究者的共同支持下，澤布替尼展現(xiàn)了出色的療效和安全性數(shù)據(jù)，印證了我們最初的設(shè)想，也有力地支持了它最終成功在FDA獲批，為全球更多國家的患者帶來希望。”

       據(jù)悉，百濟神州目前正在全球范圍對澤布替尼開展16項臨床研究，包括9項注冊性或有望實現(xiàn)注冊的臨床試驗。同時，澤布替尼正在針對華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病進行2項對比伊布替尼的全球臨床3期頭對頭研究，這也是我國首個與外資藥企研發(fā)產(chǎn)品開展直接頭對頭研究的本土新藥。

       政策改革激發(fā)產(chǎn)業(yè)活力，加速本土創(chuàng)新藥全球化進程

       長久以來，在我國上市的抗癌原研藥主要依賴進口，而從本土出口海外的藥品則多為原料藥或仿制藥，總體對全球醫(yī)藥創(chuàng)新體系的貢獻相對較小。近年，隨著改革開放的深化與綜合國力的提升，我國醫(yī)藥行業(yè)加快轉(zhuǎn)型升級，尤其在藥改、醫(yī)改的利好政策驅(qū)動下，制藥業(yè)興起創(chuàng)新浪潮，大批科學(xué)家歸國投入新藥研發(fā)，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從仿制轉(zhuǎn)向創(chuàng)新、從本土走向全球，注入了可持續(xù)發(fā)展的活力。

       百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“我國近年來持續(xù)深入的藥品審評審批制度改革，及醫(yī)保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環(huán)境。得益于國家政策的支持，以百濟神州為代表的創(chuàng)新藥企持續(xù)投入，奮起直追，眼下正逐步迎來收獲期。作為中國企業(yè)，我們對國家的改革感到歡欣鼓舞，也期待改革進一步深化，讓中國科學(xué)家、中國企業(yè)的研發(fā)成果能盡早惠及更多患者，持續(xù)促進產(chǎn)業(yè)升級，推動我國向全球‘制藥強國’的戰(zhàn)略目標(biāo)邁進。”

       百濟神州已于2018年8月和10月，向中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了澤布替尼針對治療復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）與復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的新藥上市申請，并均被納入優(yōu)先審評通道，有望早日惠及我國本土患者。在國內(nèi)獲批后，澤布替尼將在百濟神州位于蘇州桑田島工業(yè)園區(qū)的小分子藥物生產(chǎn)基地進行商業(yè)化生產(chǎn)。

       [1] 2018年柳葉刀雜志刊登CONCORD-3研究

       [2] Philip J. Bierman, James O. Armitage, in Goldman's Cecil Medicine (Twenty Fourth Edition), 2012

       [3] BRUKINSA (zanubrutinib)

       Prescribing Information. beigene.com/PDF/BRUKINSAUSPI.pdf. BeiGene, Ltd; DATE 2019.