新聞事件
11月9日在SITC年會上匹斯堡大學(xué)的Kirkwood教授匯報了Checkmate Pharmaceutical的TLR9激動劑CMP-001單方或與K藥組合在K藥耐藥惡黑患者的一個二期臨床結(jié)果。復(fù)方組應(yīng)答率為25%、包括6例CR，28位應(yīng)答患者的中值PFS估計超過16.9個月（尚未達(dá)到）。單方組24位患者有5例PR、但持久性較復(fù)方組更差。明天CMP-001與O藥組合作為三期惡黑手術(shù)前用藥的二期臨床也將在該年會上公布。這個試驗(yàn)的初步結(jié)果已經(jīng)公開，二藥組合產(chǎn)生71%顯著病理應(yīng)答（MPR），15位應(yīng)答患者中13位是完全應(yīng)答（pCR）。沒有患者因?yàn)槭褂迷摻M合而延誤手術(shù)。
藥源解析
惡黑是個相對罕見的實(shí)體瘤，即使10年前還是個高度致死的惡行腫瘤。著名歌手Bob Marley在80年代死于惡黑，據(jù)說生前最后一句話是對他兒子Ziggy 說的 “Money can't buy life”。但隨著BRAF抑制劑、CTLA4、PD-1藥物的先后上市，現(xiàn)在晚期惡黑的5年生存率已經(jīng)超過50%，普通百姓已經(jīng)可以用錢買命。第一個參加Yervoy臨床試驗(yàn)的一位普通大學(xué)生當(dāng)時已經(jīng)無法行走，但使用Yervoy后結(jié)婚生子、還跑了幾個馬拉松。雖然這是了不起的技術(shù)進(jìn)步，但仍有患者對現(xiàn)有藥物沒有應(yīng)答、或者產(chǎn)生耐藥問題，所以即使在免疫原性很高的惡黑也仍然需要輔助療法擴(kuò)大應(yīng)答人群。
CTLA4、PD-1藥物顛覆了惡黑的治療，但這類所謂檢查點(diǎn)抑制劑只能放大已有的免疫激活信號，對于所謂的冷腫瘤無能為力。如同開車松開閘可以加快速度，但是如果車本來就沒油了你把閘卸下來車也走不了。一個把腫瘤從冷變熱的策略是利用天然免疫系統(tǒng)對危險信號的檢測和反應(yīng)。TLR是免疫細(xì)胞表面檢測外源性危險信號（PAMP）的一類受體，主要檢測細(xì)菌、病毒等危險份子的侵入，然后啟動清除程序。天然免疫系統(tǒng)還有一個檢測細(xì)胞損傷信號（DAMP）的胞內(nèi)機(jī)制，即10年前發(fā)現(xiàn)的STING通路、主要負(fù)責(zé)檢查迷失的雙鏈DNA。STING激動劑也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。
CMP-001是個有30個堿基的天然DNA片段，用一個噬菌體蛋白包裹起來形成相對穩(wěn)定的類病毒顆粒（VLP）。TLR因?yàn)槭侨梭w所有組織檢測致病危險信號的體系，所以系統(tǒng)給藥**較大、已經(jīng)上市的幾個TLR激動劑都是外敷給藥。天然免疫系統(tǒng)選擇性較差所以CMP-001只能通過瘤內(nèi)給藥，現(xiàn)在進(jìn)入臨床的STING激動劑、溶瘤病毒等其它激活天然免疫系統(tǒng)療法也同樣需要瘤內(nèi)給藥。CMP-001的主要靶點(diǎn)是鏈接天然和獲得性免疫系統(tǒng)的樹狀細(xì)胞（DC）表面TLR，通過激活DC而釋放一些細(xì)胞因子如一型IFN而激活獲得性免疫系統(tǒng)清除腫瘤。
瘤內(nèi)給藥不僅使用更復(fù)雜、也限制了適應(yīng)癥。一個間接激活TLR或STING通路的策略是利用所謂的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。程序性腫瘤細(xì)胞死亡因?yàn)橄鄬τ行蛩葬尫诺拿庖咴晕镔|(zhì)較少，而且腫瘤細(xì)胞在漫長的謀劃過程中已經(jīng)獲得了對抗死亡信號的能力、所以這類比較文明的腫瘤殺傷作用有限。除了程序性死亡腫瘤細(xì)胞還有多種比較暴力的死亡方式，如大家熟知的壞死。如果你能利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)的特殊環(huán)境（如某些代謝酶的高表達(dá)）選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死，雖然這幾個壞死的細(xì)胞對增長不算事的腫瘤來說不是太大損失、但釋放的DNA、蛋白質(zhì)卻可能選擇性在腫瘤微環(huán)境激活TLR、STING通路，給整個腫瘤組織帶來滅頂之災(zāi)而全身**較低。另一類Stockwell教授（CombinaroRx的創(chuàng)始人之一）最近發(fā)現(xiàn)的ICD是所謂的鐵壞死，某些藥物可以通過抑制還原性氨基酸胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或抑制過氧物清除而誘導(dǎo)細(xì)胞膜過度氧化，導(dǎo)致一種依賴鐵離子的死亡。據(jù)報道這類ICD免疫原性更大。
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