新聞事件
11月5日，美國生物技術(shù)公司Halozyme宣布其透明質(zhì)酸酶制劑PEGPH20在一個叫做HALO-301的胰 腺癌三期臨床失敗。這個試驗在吉西他濱和ABRAXANE®背景上比較PEGPH20與安慰劑作為晚期胰 腺癌一線藥物對OS的影響，結(jié)果兩組OS分別為11.2和11.5個月、錯過試驗終點。HALO宣布將終止該產(chǎn)品的臨床開發(fā)而集中精力經(jīng)營其ENHANZE?遞送平臺、并裁員55%，同時宣布HALO未來三年將回購3.5億美元HALO股票以回贈股東。因為投資者對此試驗期望值較低、加上HALO的補救行動及時，今天其股票只有小幅下滑。
藥源解析
PEGPH20是透明質(zhì)酸酶的Peg化人源重組蛋白（又名rHuPH20），能夠降解透明質(zhì)酸。這類多糖暫時可逆降解后可以增加生物大分子的擴散吸收，所以這個技術(shù)可以讓很多需要靜脈滴注的藥物改成皮下注射。這不僅增加使用方便性、也可以減少給藥次數(shù)，患者可以自己在家中而不必到醫(yī)院請醫(yī)護人員協(xié)助、大大降低了用藥成本。據(jù)估計有些靜脈用藥一半的花費來自醫(yī)院靜脈滴注。HALO這個能加快皮下注射吸收的技術(shù)受到很多有重磅抗體藥物企業(yè)的青睞，現(xiàn)在與至少七個抗體藥物巨頭有合作、其中去年與施貴寶、羅氏的20億美元合作最為引人注目。這個遞送平臺已有3個上市產(chǎn)品，所以技術(shù)、商業(yè)風險都低于按新藥開發(fā)。
透明質(zhì)酸由血漿細胞合成，結(jié)構(gòu)相對簡單、但功能復雜多樣。最初合成的透明質(zhì)酸分子量較高，但在組織重建和傷口愈合過程中這些高分子透明質(zhì)酸可以被降解成不同大小的片段，不同片段功能可能相反。腫瘤利用了這個天然機制，一是通過蓄積透明質(zhì)酸產(chǎn)生耐藥，二是利用不同大小的透明質(zhì)酸驅(qū)動腫瘤增長。雖然若干常見實體瘤有透明質(zhì)酸蓄積，但很多早期工作并未區(qū)分不同分子量的透明質(zhì)酸、令藥物干擾缺少針對性。PEGPH20在此前的二期臨床僅顯示微弱療效，雖然探索性終點、中值OS有3個月區(qū)分，但HR僅為0.96。去年HALO-301因為患者流失較為嚴重去掉PFS這個共同終點，令投資者懷疑療效有限。今天HALO說對照組的超常表現(xiàn)是失敗原因之一，一般這個人群的OS為8.5個月 、遠低于試驗中觀測到的11.5個月。
胰 腺癌是最致命、也是最難治的腫瘤之一?，F(xiàn)在吉西他濱和紫杉醇還是標準療法并非制藥界對這個適應癥不感興趣，事實上因為肺癌、乳腺癌等常見腫瘤都有相對有效的靶向療法或?qū)γ庖忒煼ㄝ^為敏感、市場分割嚴重，胰 腺癌因為比賽規(guī)則相對簡單是新機理藥物比較重視的適應癥。但遺憾的是幾乎所有新機理藥物都無法撼動胰 腺癌，最近一個重要失敗是上個月禮來的Peg-IL10制劑pegilodecakin、住友的Stat3抑制劑napabucasin今年7月也失敗一個三期臨床。這些藥物雖然失敗、但隨著知識的積累和技術(shù)的進步可能被繼續(xù)優(yōu)化，有朝一日或許能成為胰 腺癌新藥發(fā)現(xiàn)的墊腳石。
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