近日開(kāi)發(fā)新型CAR-T療法的Arcellx宣布獲Aju IB、泉?jiǎng)?chuàng)資本領(lǐng)投的8500萬(wàn)B輪融資，以開(kāi)發(fā)其抗原-受體復(fù)合物T細(xì)胞療法 (ARC-T)。這個(gè)技術(shù)據(jù)說(shuō)可以解決現(xiàn)有CAR-T療法的兩個(gè)技術(shù)問(wèn)題，一是一種CAR-T只能針對(duì)一種抗原、所以耐藥后需要其它療法，二是以細(xì)胞因子為主的**。ARC-T只要輸入一次CAR-T可以通過(guò)提供不同指令去靶向不同抗原，也可以通過(guò)指令強(qiáng)弱控制CAR-T活性、可能**更可控。Arcellx剛剛提交一個(gè)多發(fā)性骨髓瘤CAR-T療法的臨床研究申請(qǐng)，但多數(shù)資產(chǎn)在臨床前。
藥源解析
就在幾年前CAR-T還只是一個(gè)夢(mèng)想，但隨著Yescarta 和Kymriah的上市CAR-T已經(jīng)迅速大眾化。不僅大量資質(zhì)不同企業(yè)加入這個(gè)行列，而且各種改良版CAR-T層出不窮，主要是為了解決CAR-T的安全性和使用方便性。有的設(shè)計(jì)各種剎車裝置如小分子誘導(dǎo)二聚、EGFR抗體，有的需要多抗原存在才能被CAR-T識(shí)別、提高選擇性。異體CAR-T是使用方便性的一個(gè)重要方向，因?yàn)橛行﹪?yán)重患者無(wú)法提供自體T細(xì)胞或無(wú)法等待很長(zhǎng)時(shí)間。昨天Ziopharm利用睡美人技術(shù)組裝的CAR-T被FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，有望大大縮短患者的等候時(shí)間、據(jù)稱2天即可組裝一輛CAR-T。
Arcellx的技術(shù)由兩部分組成，一個(gè)是改造殺傷性T細(xì)胞、一個(gè)是指揮T細(xì)胞去向的指令分子。這個(gè)技術(shù)與雙特異抗體中的CD3連接抗體有點(diǎn)相似，只不過(guò)殺傷性T細(xì)胞是改造過(guò)的、可以與量身定制的抗原結(jié)合。這個(gè)抗原可以通過(guò)一個(gè)鏈接與識(shí)別腫瘤特異抗原的抗體藥物結(jié)合，這個(gè)雙功能指令分子叫做soluble protein antigen-receptor X-linker (sparX)。因?yàn)檫@種CAR-T并不與天然抗原結(jié)合，所以本身無(wú)毒。但攜帶不同指令的sparx加入后CAR-T被帶到目標(biāo)細(xì)胞行兇，殺傷力度與sparx的多少有關(guān)。這個(gè)設(shè)計(jì)與前幾年成立的Unum思路類似，Unum的CAR-T表達(dá)與抗體Fc片段結(jié)合的CD16、可與任何靶向腫瘤特異蛋白的抗體藥物結(jié)合。Senti的SUPRA平臺(tái)也思路類似。
這些技術(shù)都有一定的優(yōu)勢(shì)，但目前限制CAR-T發(fā)展的主要因素是除了B細(xì)胞腫瘤其它組織腫瘤特異性抗原太少。默沙東研發(fā)老大Perlmutter最近說(shuō)業(yè)界過(guò)去50年一直在找腫瘤特異性抗原，但什么也沒(méi)找到。CD19、BCMA抗原雖然也在正常B細(xì)胞表達(dá)但B細(xì)胞短暫被清除并不致命，而其它組織則沒(méi)有這樣的容忍度、關(guān)鍵組織如心肌更敏感。實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境的免疫抑制和選擇壓力下的抗原逃逸等障礙也增加了CAR-T難度，雖然偶爾有一些令人振奮的數(shù)據(jù)但總體來(lái)說(shuō)不是**太大就是療效太輕微。CAR-T如果不能擺脫對(duì)B細(xì)胞腫瘤的依賴即使做工再精細(xì)也難以成為主流技術(shù)，畢竟這是一類控制較好的疾病、需要CAR-T療法人群較小。除了擴(kuò)大抗原范圍，CAR-T還要與其它更簡(jiǎn)單、更可控、更便宜技術(shù)如ADC競(jìng)爭(zhēng)，識(shí)別特異性更高腫瘤新抗原的TCR技術(shù)也可能后來(lái)居上。
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