躋身單藥一線治療肺癌？KEYNOTE-042中國研究數(shù)據(jù)亮眼

       在第20屆世界肺癌大會（WCLC 2019）上，研究人員公布了由默沙東（MSD）公司開發(fā)的重磅抗PD-1療法帕博利珠單抗（Keytruda，俗稱K藥），在KEYNOTE-042中國研究的最新數(shù)據(jù)。該研究由廣東省人民醫(yī)院副院長、廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授領(lǐng)銜。結(jié)果顯示，與中國晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療相比，帕博利珠單抗單藥治療可改善患者OS，且具有良好的安全性。這將為帕博利珠單抗躋身中國NSCLC單藥一線治療再添力證。

       由默沙東開發(fā)的抗PD-1療法帕博利珠單抗是免疫檢查點抑制劑領(lǐng)域的重磅藥物，它通過抑制PD-1受體介導(dǎo)的免疫抑制信號，讓人體中的T淋巴細胞能夠被激活并且攻擊腫瘤細胞。目前，該藥已經(jīng)獲得美國FDA批準治療多種癌癥類型，同時也在中國獲批用于治療非小細胞肺癌和黑色素瘤。

       KEYNOTE-042是一項國際性、隨機、開放標簽的3期研究，旨在比較帕博利珠單抗單藥與標準鉑類化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽性（腫瘤比例評分TPS≥1%）非小細胞肺癌患者的療效。這些患者沒有EGFR或ALK基因突變，且沒有接受過針對晚期疾病的全身治療。主要終點是依次評估TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的總生存期（OS）。次要終點是無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

       結(jié)果顯示，對于PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠單抗與化療相比均改善了患者OS。在TPS為1%-49%的患者人群中，帕博利珠單抗對總生存期的改善同樣優(yōu)于化療（19.9 vs 10.7）。在至少接受過1次劑量的帕博利珠單抗（n=128）或化療（n=125）的患者中，3~5級藥物相關(guān)的不良事件（AE）發(fā)生率分別為17％和68％。

       ▲KEYNOTE-042中國研究數(shù)據(jù)（截圖來源：WCLC 2019摘要）

       這一研究結(jié)果表明，與中國晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療相比，帕博利珠單抗單藥治療可改善患者OS，且具有良好的安全性，這也與全球研究的主要終點一致。

       靶向癡呆癥相關(guān)**?。cadia創(chuàng)新療法3期臨床試驗提前終止

       專注于解決中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療需求的Acadia Pharmaceuticals公司宣布，其用于治療癡呆癥相關(guān)**病（dementia-related psychosis）的pimavanserin，在關(guān)鍵3期試驗HARMONY中，達到了主要終點。Acadia計劃于2020年為pimavanserin提交補充新藥申請。鑒于目前尚無FDA批準的用于治療癡呆癥相關(guān)**病的藥物，因此pimavanserin有潛力成為用于該項適應(yīng)癥的第一款獲批藥物。

       Pimavanserin是一款選擇性血清素受體反向激動劑（SSIA），能夠選擇性地靶向5-HT2A受體，降低它的基礎(chǔ)活性。在人體中，5-HT2A受體的活躍程度與幻覺相關(guān)。當它受到迷 幻 藥物或其他激動劑的刺激后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)就會由于興奮產(chǎn)生迷幻現(xiàn)象。而pimavanserin結(jié)合5-HT2A受體后能減弱它的活性，從而減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮程度，降低出現(xiàn)幻覺或妄想的風險。2016年，F(xiàn)DA批準該藥上市，治療帕金森病患者中的幻覺和妄想。

       3期試驗HARMONY旨在驗證pimavanserin在不同亞型的癡呆癥相關(guān)**病患者中，緩解幻覺或妄想的有效性和安全性。在12周的開放標簽穩(wěn)定期內(nèi)，符合預(yù)先設(shè)定的緩解標準的患者被隨機分組進入隨后的雙盲期，或繼續(xù)接受pimavanserin，或轉(zhuǎn)換到安慰劑。試驗的主要終點是，在雙盲期間，癡呆癥相關(guān)**病的復(fù)發(fā)時間。試驗中期有效性分析顯示，與安慰劑相比，pimavanserin能統(tǒng)計顯著延長患者癡呆癥相關(guān)**病再度復(fù)發(fā)前的緩解持續(xù)時間，達到了試驗的主要終點?；谶@一結(jié)果Acadia公司提前終止了這一3期臨床試驗。

       AI助力藥物發(fā)現(xiàn)！Atomwise達成兩項合作

       基于人工智能技術(shù)的藥物設(shè)計公司Atomwise宣布，它通過分別與SEngine Precision Medicine和OncoStatyx公司合作，創(chuàng)立了兩家合資企業(yè)。與SEngine Precision Medicine的合作將使用從患者體內(nèi)獲得的細胞培養(yǎng)的活體腫瘤類器官（organoid）模型，檢測個體化藥物分子的療效。與OncoStatyx的合作將開發(fā)三陰性乳腺癌相關(guān)蛋白的靶向抑制劑。

       Atomwise公司成立于2012年，其核心技術(shù)名為AtomNet，是一種基于深度學(xué)習神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的虛擬藥物發(fā)現(xiàn)平臺技術(shù)。AtomNet就像一位人類化學(xué)家，使用強大的深度學(xué)習算法和計算能力，來分析數(shù)以百萬計的潛在新藥數(shù)據(jù)。AtomNet由一個虛擬大腦驅(qū)動，模仿了人類的視覺皮層，通過“學(xué)習”數(shù)百萬個關(guān)于藥物作用原理的數(shù)據(jù)，來對自己進行訓(xùn)練。有了這一巨大的知識儲備之后，AtomNet的虛擬大腦可以應(yīng)用它感知到的模式來預(yù)測假想藥物的有效性，并對現(xiàn)有藥物的用途提出一些令人驚喜的建議。

       Atomwise的AI技術(shù)可以對大量化合物進行篩選，從而識別和預(yù)測那些以高親和力結(jié)合的化學(xué)結(jié)構(gòu)，讓藥物的研發(fā)不再受到化合物數(shù)量，以及創(chuàng)造和篩選這些化合物所需資源的限制。通過AI平臺對更多的分子進行評估，研究人員得以發(fā)現(xiàn)新的治療機會和全新的療法。在使用Atomwise的技術(shù)和協(xié)作工作流程后，在理論上可以將過去需要數(shù)年時間的藥物發(fā)現(xiàn)流程壓縮到數(shù)周或數(shù)月。

       與SEngine Precision Medicine的合作旨在通過“體外臨床試驗”創(chuàng)建癌癥靶向新療法——即利用從個體患者的腫瘤細胞繁衍并生長成的類器官來篩選數(shù)百種潛在的候選藥物以及藥物組合。SEngine將提供與癌癥生長相關(guān)的基因靶點，Atomwise將使用其AI程序開發(fā)個體化的小分子抑制劑，最后這些抑制劑將在類器官模型中進行測試。

       加持8億聽力損失患者！Frequency擬IPO再募1億美元

       據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球有超過8億成年人患有聽力損失。日前，專注于利用人體先天生物學(xué)來修復(fù)或逆轉(zhuǎn)聽力損失的新銳公司Frequency Therapeutics向美國證券交易委員會遞交了IPO申請，擬募資1億美元。

       感覺神經(jīng)性聽力損失是內(nèi)耳中感覺毛細胞損傷和/或喪失的結(jié)果。這些內(nèi)耳毛細胞一旦受損就不會自發(fā)再生。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)，大約90％的聽力損失患者會受到感音神經(jīng)性聽力損失的影響。據(jù)了解，目前對于感音神經(jīng)性聽力損失尚無獲批的治療方案。Frequency的主要在研藥物FX-322旨在誘導(dǎo)內(nèi)耳中的休眠細胞生長新的毛細胞，從而恢復(fù)聽力功能。

       在FX-322的1/2期臨床研究中，F(xiàn)requency發(fā)現(xiàn)患者的單詞識別聽力功能有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善，且患者對該藥物的耐受性良好。該公司計劃在第四季度開始2a期臨床試驗。這項研究將招募約96名患者，預(yù)計明年下半年會有研究的初步數(shù)據(jù)。

       目前，F(xiàn)requency已就FX-322的研究與安斯泰來（Astellas）達成合作協(xié)議，根據(jù)藥物開發(fā)和商業(yè)化的進展，F(xiàn)requency將最多可獲得6.25億美元的款項。

       “緝捕”特定非小細胞肺癌！德國默克MET抑制劑獲突破性療法認定

       德國默克（Merck KGaA）宣布，美國FDA授予其MET抑制劑tepotinib突破性療法認定，用于治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受鉑基化療治療后疾病繼續(xù)惡化。在此之前，tepotinib已經(jīng)在日本獲得快速通道資格。

       Tepotinib是德國默克開發(fā)的一種高選擇性口服MET抑制劑，在MET過度表達或擴增的NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性。除了在治療NSCLC患者的臨床試驗中得到應(yīng)用，tepotinib也在2期臨床試驗中治療肝細胞癌患者。

       該突破性療法認定是基于目前正在進行的名為VISION的2期臨床研究。共有73名經(jīng)過組織活檢（TBx）或液體活檢（LBx）確認的攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者參與該試驗。試驗數(shù)據(jù)表明，tepotinib可能改善這些患者的治療選擇。對于經(jīng)過LBx確認的患者，獨立評審委員會（IRC）得到的總緩解率（ORR）為50%，研究人員的結(jié)果為55.3%。而對于通過TBx確認的患者，這兩個數(shù)據(jù)分別為45.1%和54.9%。從中位緩解持續(xù)時間（DOR）來看，對于經(jīng)過LBx和TBx確認的患者，IRC給出的數(shù)字分別是12.4個月和15.7個月。對于這兩類患者，研究人員給出的結(jié)果分別是17.1個月和14.3個月。

       拯救低血糖者！Xeris 即用型胰高血糖素針劑獲FDA批準

       Xeris Pharmaceuticals宣布，F(xiàn)DA批準了其用于治療嚴重低血糖的即用型胰高血糖素Gvoke注射劑的上市申請。Gvoke有預(yù)填充針劑GvokePFS和救生筆GvokeHypoPen兩種施用裝置，可用于2歲以上的兒童患者以及成人患者。

       Xeris專有的配方技術(shù)XeriSol™和XeriJect™，分別使用非水相的非質(zhì)子極性溶劑，和使用生物相容性稀釋劑“潤濕”粉末產(chǎn)生超濃縮、低體積的糊狀配方。無論是針對小分子還是生物大分子（蛋白質(zhì)，抗體，**）都能實現(xiàn)高穩(wěn)定性和高溶解度的配方，以便肌肉或皮下注射。Xeris專有的配方技術(shù)克服了傳統(tǒng)配方的低穩(wěn)定性（需冷藏，需要用液體稀釋劑重構(gòu)）和低溶解度（需要復(fù)雜溶解步驟，需要大的注射劑量）的不足之處，其中XeriJect™對生物大分子能達到超過400毫克/毫升的溶解度，而傳統(tǒng)配方的溶解度范圍是50–250毫克/毫升。

       FDA的批準是基于3項關(guān)鍵性3期試驗的結(jié)果。這些試驗驗證了Gvoke治療1型糖尿病導(dǎo)致的低血糖癥患者的有效性和安全性，以及實用性。無論是對兒童還是成人患者，Gvoke的有效率和成功率都接近。

       “絞殺”AML！新基創(chuàng)新療法顯著提高總生存期

       新基（Celgene）公司宣布，其在研DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑CC-486，作為維持療法，在治療新確診的急性髓系白血病（AML）患者的3期試驗中，達到主要終點和關(guān)鍵性次要終點。新基公司預(yù)計在2020年上半年向監(jiān)管機構(gòu)遞交新藥申請（NDA）。

       CC-486是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMT inhibitor），它能夠在表觀遺傳學(xué)水平改變基因的表達，起到抑制癌細胞增殖的作用。除了在治療AML患者的臨床試驗中得到應(yīng)用，CC-486也在2期臨床試驗中治療T細胞淋巴瘤患者，以及在2期和3期試驗中治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者。目前，CC-486尚未在任何國家獲得批準。

       共有472名AML患者參與該項名為QUAZAR AML-001的隨機雙盲、含安慰劑對照的3期臨床研究。這項研究旨在評估CC-486作為維持療法，在治療新確診的AML患者中的療效和安全性，參與試驗的患者已經(jīng)通過誘導(dǎo)化療達到首次完全緩解（CR）或完全緩解兼部分血細胞計數(shù)緩解（CRi）。該研究表明，與安慰劑相比，接受CC-486維持治療的患者顯示出統(tǒng)計學(xué)意義顯著的總生存（OS）益處。CC-486可以顯著延緩無復(fù)發(fā)生存期（RFS），達到關(guān)鍵性次要終點。此外，CC-486還顯示出良好的安全性和耐受性。這一試驗的詳細數(shù)據(jù)將在未來的醫(yī)學(xué)會議上公布。

       大幅降低年復(fù)發(fā)率！諾華CD20抗體療效佳

       諾華（Novartis）在第35屆歐洲多發(fā)性硬化癥治療和研究會議（ECTRIMS）上，宣布了其人源化的CD20抗體ofatumumab（OMB157），在治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者的3期臨床試驗中的詳細結(jié)果，ofatumumab的表現(xiàn)優(yōu)于另一款治療RMS的常用藥。諾華公司預(yù)計將在年底向FDA遞交監(jiān)管申請。如果獲批，ofatumumab有望成為首款可在家自行使用的治療RMS的B細胞療法。

       Ofatumumab是一款完全人源化的CD20抗體。它通過與B淋巴細胞表面的CD20結(jié)合，能夠清除血液中B細胞，而這些細胞在MS患者中對激發(fā)自身免疫反應(yīng)有重要作用。這款療法能夠讓患者每月一次，在家中通過皮下注射給藥。不但為控制病情提供了便利，而且可以更好地靶向淋巴節(jié)中的B細胞，減少對脾 臟中B細胞的損傷。在此前，ofatumumab已經(jīng)獲得FDA批準作為白血病療法。

       共有1882例MS患者參與這一為期30個月的ASCLEPIOS試驗。該試驗包含兩項雙盲、隨機的3期優(yōu)越性臨床試驗，對比ofatumumab與teriflunomide治療RMS成人患者的安全性和有效性。研究的主要終點為截至研究結(jié)束時的年復(fù)發(fā)率（ARR）。試驗結(jié)果表明，與活性對照組相比，ofatumumab在兩項試驗中分別使MS的ARR分別降低50.5%和58.8%。其延緩疾病進展的關(guān)鍵性次要終點也得以滿足，與活性對照組相比，3個月后的MS確認殘疾進展風險（CDP）降低34.4%，6個月后的這一數(shù)字為32.5%。此外，ofatumumab的安全性與此前的2期研究數(shù)據(jù)保持一致。