在 2019 年第 20 屆世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上，恒瑞公布了卡瑞利珠單抗非小細(xì)胞肺癌的最新臨床數(shù)據(jù)；同時(shí)，會(huì)議也公布了阿帕替尼的最新進(jìn)展。

      卡瑞利珠單抗進(jìn)擊肺癌一線

      此次大會(huì)上，恒瑞就卡瑞利珠單抗肺癌領(lǐng)域的 2 項(xiàng)研究做了口頭報(bào)道，分別是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線療法和以基礎(chǔ)鉑類化療治療期間或之后進(jìn)展的 NSCLC 。

      非鱗非小細(xì)胞肺癌一線療法

      基于鉑類的基礎(chǔ)化療仍然是國內(nèi)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在沒有致癌驅(qū)動(dòng)因素的一線治療中的重要選擇。作為一種有效的抗 PD-1 單克隆抗體，卡瑞利珠（ Camrelizumab，SHR-1210）在多種惡性腫瘤中顯示出了有希望的治療活性。

      在此次大會(huì)上，恒瑞也披露了卡瑞利珠在陰性致癌驅(qū)動(dòng)因子的中國晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 患者中，聯(lián)用卡鉑/培美曲塞作為一線治療的療效和安全性的中期分析結(jié)果。

      該項(xiàng)結(jié)果是基于一項(xiàng)開放、隨機(jī)、多中心 3 期研究（SHR-1210-303），EGFR 或 ALK 陰性的晚期/轉(zhuǎn)移性、非鱗狀 NSCLC 患者按性別和吸煙史進(jìn)行分級(jí)（≥400/年 vs <400 /年）并隨機(jī)分配（1:1）接受 4 至 6 個(gè)周期的卡鉑（AUC=5）±培美曲塞（500 mg / m2），±camrelizumab（200 mg）；接著培美曲塞±camrelizumab 作為維持治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的**。每 3 周進(jìn)行一次治療，對(duì)于確認(rèn)疾病進(jìn)展的化療組患者，允許使用 camrelizumab 單藥進(jìn)行交叉治療。

      根據(jù) RECIST v1.1，主要終點(diǎn) PFS 是由單盲獨(dú)立中心評(píng)價(jià)。次要終點(diǎn)包括 ORR、DCR、DoR 和 OS（NCT03134872）。

      根據(jù) 2017 年 5 月 12 日至 2018 年 6 月 6 日，隨機(jī)分配的 419 例患者，其中 205 例接受 camrelizumab 加化療，207 例接受化療。

      中位隨訪 11.9 個(gè)月后，camrelizumab 加化療組的中位 PFS 為 11.3 個(gè)月（95％CI 9.5-NR），化療組為 8.3 個(gè)月（95％CI 為 6.0-9.7）（HR 0.61 [95％CI] 0.46-0.80]，p=0.0002）。

      在次要終點(diǎn)方面，包括 ORR、DCR、DoR 和 OS，在卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療的隊(duì)列中相應(yīng)數(shù)據(jù)也均優(yōu)于化療（下表）。卡瑞利珠單抗加化療組 66.8％ 的患者發(fā)生 3/4 級(jí)不良事件，化療組患者發(fā)生率為 51.2％。在卡瑞利珠加化療組中有 5 例與治療相關(guān)的死亡，在化療組中有 4 例死亡。

      從卡瑞利株的這項(xiàng)研究結(jié)果中可以看出，在EGFR/ALK陰性晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中，一線接受camrelizumab加化療在PFS、ORR和OS以及可接受的安全性方面均達(dá)到顯著的臨床益處，該組合療法有望成為該人群的新型一線療法。

      晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 II 期臨床數(shù)據(jù)

      卡瑞利珠（ Camrelizumab，SHR-1210）在 NSCLC 的 I 期臨床研究中已經(jīng)顯示出有希望治療潛力。在此次披露的試驗(yàn)中，招募國內(nèi)接受治療后的晚期和轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者，根據(jù)不同 PD-L1 的表達(dá)，開展了分隊(duì)列進(jìn)行的 camrelizumab 單藥治療 II 期傘式研究。

      具體來說，主要的研究對(duì)象是以基礎(chǔ)鉑類化療治療期間或之后進(jìn)展的 NSCLC 患者，并根據(jù)病人 PD-L1 的表達(dá)劃分到 4 個(gè)研究隊(duì)列中?；颊咴试S攜帶 EGFR 和 ALK 基因改變，但前提是至少接受過一種獲批的酪氨酸激酶抑制劑治療并且腫瘤 PD-L1 的表達(dá)量≥50%。所有患者均接受卡瑞利珠治療（200 mg,IV Q2W）, 直至疾病進(jìn)展。

      評(píng)價(jià)治療結(jié)果的首要標(biāo)準(zhǔn)是客觀反應(yīng)率（ORR），其他還包括無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）等。

      截至 2018 年 8 月 1 日，259 例患者接受了篩查，并且 229 例達(dá)到了病理學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。PD-L1 表達(dá)率<1％ 的患者為 47.6％（109/229），PD-L1 表達(dá)率≥1-<25％ 的患者為 27.1％（62/229），PD-L1 表達(dá)率≥25-<50％ 的患者為 8.7％（20/229）以及 16.6％（38/229）的患者 PD-L1≥50％。共招募入組患者 146名，入組患者中 89.0％ 的患有 IV 期 NSCLC，54.8％ 患者具有非鱗狀腫瘤組織學(xué)。

      結(jié)果顯示：ITT（意向性分析）人群的 ORR 為 18.5％（95％CI:12.6％-25.8％）。亞組分析顯示 PD-L1 表達(dá)增加與更好的反應(yīng)率相關(guān)（下表 ）。攜帶 EGFR 突變的患者未觀察到反應(yīng)應(yīng)答，應(yīng)答者有持久的反應(yīng)（中位數(shù):15.1 個(gè)月; 95％CI：5.5-未達(dá)到），中位 PFS 為 3.2 個(gè)月（95％CI：2.0-3.4），中位 OS 為 19.4 個(gè)月（95％CI：11.6-未達(dá)到）。

      治療相關(guān)不良事件（AEs）發(fā)生在 87.7％ 的患者（所有級(jí)別），大于 3 級(jí) AE 為 20.5％，15.8％ 的人有相關(guān)的 SAE。21.2％ 的 AE 導(dǎo)致劑量中斷，7.5％ 導(dǎo)致停止治療。

      從該研究的結(jié)果可以看出，在國內(nèi)經(jīng)治療后的晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中，與二線化療的歷史數(shù)據(jù)相比，卡瑞利珠顯示出改善的 ORR、PFS 和 OS。PD-L1 <1％ 患者的療效與二線單藥化療相似，而 PD-L1 表達(dá)較高的患者（PD-L1≥25％）在接受卡瑞利珠治療后，ORR、PFS 和 OS 中獲益更多，并且達(dá)到了與晚期 NSCLC 的一線雙聯(lián)化療相當(dāng)?shù)呐R床獲益。

      阿帕替尼最新進(jìn)展

      在此次大會(huì)上，恒瑞方面沒有帶來阿帕替尼最新的數(shù)據(jù)研究，但國內(nèi)多個(gè)機(jī)構(gòu)披露了阿帕替尼在小細(xì)胞肺癌和酪氨酸激酶抗性方面的一些數(shù)據(jù)，作為恒瑞產(chǎn)品管線中的重要一員，阿帕替尼又能帶來那些驚喜呢。

      小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域

      小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占肺癌病例總數(shù)的 10-15％。在廣泛期（ES）SCLC 中，5 年生存率低于 5％，盡管對(duì)一線化療的反應(yīng)很高，但造成生存率較低的主要原因是疾病的快速復(fù)發(fā)和對(duì)二線化療的抗性。

      在大會(huì)上，來自江南大學(xué)附屬醫(yī)院（報(bào)告編號(hào)：OA03.01）等多家結(jié)構(gòu)的人員對(duì)阿帕替尼在 ES-SCLC 患者的二線和后期治療的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。

      該研究自 2017 年 7 月 28 日至 2019 年 3 月 24 日，共納入 52 例一線及以上化療失敗的患者，每天接受阿帕替尼 500 mg。在治療 4 周（1 個(gè)周期）后評(píng)估功效，此后每 2 個(gè)周期評(píng)估一次。

      主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)是總生存期（OS），總體反應(yīng)率（ORR）和疾病控制率（DCR），并記錄相關(guān)不良事件。

      在 52 名登記患者中，36 名患者可用于療效分析。在這一群體中年齡大于等于 60 歲的占據(jù) 63.89%；總體男女比例為 83.33% vs 16.67%；一線療法 PFS 大于等于 6 月的為 17 名患者；接受阿帕替尼作為二線治療的患者為 18 例、三線治療的患者為 15 例、四線患者為 3 例。

      最終研究結(jié)果顯示，這一群體的中位 PFS 為 6.18 個(gè)月（95％CI：3.26-7.99），中位 OS 尚未達(dá)到。接受阿帕替尼作為二線治療患者的 mPFS 為 6.48 個(gè)月；接受一線化療超過 6 個(gè)月的患者的 PFS 和 OS 比接受少于 6 個(gè)月的患者更長。31 名患者可用于腫瘤反應(yīng)評(píng)估，ORR 和 DCR 分別為 19.35％ 和 83.87％。

      在治療期間，檢測到 96 個(gè)不良事件，其中，3-4 級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（8.33％）、手足綜合征（5.56％）、低血壓（5.56％）和蛋白尿（2.78％），并且均可以通過減量和對(duì)癥治療進(jìn)行緩解。

      此外，吉林大學(xué)第一醫(yī)院也對(duì)阿帕替尼聯(lián)合化療用于 SCLC 二線及以上的有效性和安全性今行了前瞻性的單臂臨床 2 期研究（NCT03547804, 報(bào)告編號(hào) P1.12-14）。

      患者采用每天口服 500 mg 阿帕替尼，若治療期間發(fā)生 3/4 級(jí)不良反應(yīng)可減少至 25 mg。聯(lián)用的化療劑僅限于伊立替康或多西紫杉醇，主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、客觀反應(yīng)率（ORR）和不良事件（AE）。

      結(jié)果顯示：在 2018 年 3 月至 2019 年 3 月入組的 20 名患者，15 名患者可用于評(píng)估反應(yīng)。ORR 和 DCR 分別為 33.33％（5/15）和 93.33％（14/15）。預(yù)測的中位 PFS 時(shí)間為 5.8 個(gè)月（95％ 置信區(qū)間 [CI] 5.1-6.5 個(gè)月）（SPSS 20.0 軟件）。

      最常見的治療相關(guān) AE 是中性粒細(xì)胞減少癥（45.0％）、白細(xì)胞減少癥（35.0％）、肝功能異常（20％）、惡心與嘔吐（20％）和血小板減少癥（20.0％），沒有任何治療相關(guān)的死亡。值得注意的是，12 名患者因 3/4 級(jí)不良反應(yīng)而接受低劑量阿帕替尼。

      以上兩個(gè)研究結(jié)果總體顯示，阿帕替尼或阿帕替尼聯(lián)用化療能夠?qū)σ痪€化療及以上治療失敗的 SCLC 患者產(chǎn)生一定的治療獲益，且不良反應(yīng)耐受。

      EGFR-TKI 抗性 NSCLC

      來自shanxi腫瘤醫(yī)院 （編號(hào)：P1.14-42）和 Tangshan 人民醫(yī)院 （編號(hào)：P2.14-27）的人員對(duì)阿帕替尼聯(lián)合 EGFR-TKI 針對(duì)出現(xiàn) EGFR-TKI 抗性的 NSCLC 患者進(jìn)行了二線及以上治療的有效性和安全性進(jìn)行探索，限于篇幅原因不再對(duì)研究和結(jié)果進(jìn)行描述。

      兩個(gè)研究的總體結(jié)果均顯示，在 EGFR-TKI 抗性的 NSCLC 患者中，繼續(xù)使用阿帕替尼聯(lián)用 EGFR-TKI 可以為抗性 NSCLC 患者提供進(jìn)一步的臨床獲益。

       總之，此次 WCLC 會(huì)議上，恒瑞管線中的兩個(gè)產(chǎn)品卡瑞利珠單抗和阿帕替尼為我們帶來了可圈可點(diǎn)的最新數(shù)據(jù)。作為國內(nèi)研發(fā)第一梯隊(duì)的恒瑞，其管線產(chǎn)品的廣度和幅度均在不同程度的延伸和拓展，希望國內(nèi)藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)繼續(xù)放眼國際，尋找差距和差異，為國內(nèi)患者開發(fā)療效更優(yōu)、安全性更好、價(jià)格可負(fù)擔(dān)的優(yōu)質(zhì)好藥。