慢性梗阻性肺?。–hronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種影響了全球5%人口的重大疾病，每年導(dǎo)致超過兩百萬(wàn)人死亡。毒蕈堿M3受體拮抗劑可以松弛支氣管平滑肌，已經(jīng)在臨床上被廣泛使用治療COPD這一疾病。
自2004年以來(lái)，以噻托溴銨（Tiotr** bromide, TB）、阿地溴銨（Aclidinium bromide, AB）和格隆溴銨（Glycopyrronium bromide, GB）為代表的一類長(zhǎng)效M3受體拮抗劑已經(jīng)獲批，作為重要的支氣管擴(kuò)張劑治療COPD。但是這三個(gè)藥物對(duì)M1、M2和M3受體沒有選擇性。TB和GB血漿穩(wěn)定性很高，這不僅會(huì)導(dǎo)致常見的口干、便秘等副作用，還會(huì)引起嚴(yán)重的心臟**。與之相反的是，AB血漿穩(wěn)定性極差，需要很高的給藥劑量。因此，開發(fā)具有合適的血漿穩(wěn)定性的和較好選擇性的M3受體拮抗劑對(duì)臨床治療COPD很有價(jià)值。
近日，中國(guó)藥科大學(xué)官網(wǎng)的科技成果轉(zhuǎn)化公示顯示孫宏斌教授課題組研發(fā)的1類抗COPD藥物噻格溴銨擬轉(zhuǎn)讓給江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，擬轉(zhuǎn)讓金額為人民幣2380萬(wàn)元,隨后不久聯(lián)環(huán)藥業(yè)也公告了相關(guān)的合作情況。
分析其化合物結(jié)構(gòu)可知，噻格溴銨是將已經(jīng)上市的噻托溴銨和阿地溴銨的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入剖析，通過結(jié)構(gòu)重組將二者的優(yōu)勢(shì)骨架有機(jī)地整合成為一個(gè)分子，并對(duì)溴銨鹽進(jìn)行了系統(tǒng)、全面地構(gòu)效關(guān)系研究（圖3），相關(guān)研究工作發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域知名期刊ChemMedChem，并申請(qǐng)了兩項(xiàng)專利。
研究團(tuán)隊(duì)所設(shè)計(jì)的化合物有兩個(gè)手性中心，其中氮原子可以引入不同的取代基，制備成不同結(jié)構(gòu)的季銨鹽，從而進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。因此，研究團(tuán)隊(duì)除了合成了與格隆溴銨具有相同結(jié)構(gòu)的化合物，還嘗試了其他更長(zhǎng)碳鏈的烷基鏈以及具有不同取代基的芐基。由于設(shè)計(jì)的分子中大多數(shù)都存在兩個(gè)手性中心，于是研究人員不惜余力對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了充分的表征，對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了詳盡的確證和分析。隨后的M3受體親和力測(cè)試結(jié)果表明，與母體化合物格隆溴銨具有一樣的二甲基季銨鹽具有最強(qiáng)的親和力，隨后課題組研究了這兩個(gè)化合物對(duì)M3受體拮抗作用的活性，發(fā)現(xiàn)化合物1a有著很強(qiáng)的活性（IC50 = 0.38 nM），優(yōu)于陽(yáng)性藥AB（IC50 = 0.68 nM）和GB（IC50 = 0.65 nM）,略低于TB（IC50 = 0.24 nM）。
由于此類藥物的穩(wěn)定性對(duì)藥效有著重大的影響，因此，研究人員有對(duì)化合物的血漿穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)化合物1a和1b的穩(wěn)定性均介于AB和TB之間，既不過于穩(wěn)定，又不是太不穩(wěn)定。最后，考慮到藥物的給藥方式的吸入給藥，因此，對(duì)藥物的晶型研究尤為重要，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)具有極高成藥性的化合物1a進(jìn)行了多晶型研究，并申請(qǐng)了發(fā)明專利。化合物1a即是所轉(zhuǎn)讓的化合物噻格溴銨。
此項(xiàng)研究發(fā)表在2017年的ChemMedChem期刊上，而專利申請(qǐng)則早在2013年，并且也都在2018年獲得了授權(quán)。此項(xiàng)工作巧妙地將已經(jīng)上市的藥物的優(yōu)勢(shì)骨架進(jìn)行整合，得到了一個(gè)具有全新結(jié)構(gòu)的候選藥物，穩(wěn)定性更為適中，有利于臨床的應(yīng)用。分析噻格溴銨的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，盡管經(jīng)過了詳盡的構(gòu)效關(guān)系研究，但是最后得到的候選化合物還是AB和GB的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的拼合。但是正是這詳盡的構(gòu)效關(guān)系不僅可以擴(kuò)大探索是否存在更好的化合物，而且可以在專利申請(qǐng)時(shí)實(shí)現(xiàn)很好的保護(hù)作用。
總之，這一化合物的設(shè)計(jì)思路極為簡(jiǎn)單，通過分析已經(jīng)上市的化合物的優(yōu)勢(shì)片段結(jié)構(gòu)，通過簡(jiǎn)單的拼接并進(jìn)行深入的構(gòu)效關(guān)系研究。化合物合成路線難度并不大，但是結(jié)構(gòu)表征頗費(fèi)力氣。這一設(shè)計(jì)基于成熟的上市藥物，所得到的化合物往往活性不錯(cuò)，且成本較低。類似的是，孫宏斌教授早前研發(fā)的維卡格雷也是巧妙利用前藥設(shè)計(jì)原理，依照早就上市的氯吡格雷，將其活性代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)成為一個(gè)前藥，從而成功將這一藥物轉(zhuǎn)讓并且推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段。
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