I型糖尿病，又被稱為“青少年糖尿病”，是通常在20歲前出現的一種自身免疫性疾病。先前研究表明，該病發(fā)生是由于免疫系統(tǒng)破壞胰 腺中β細胞制造胰島素的能力。而待患者被確診時，該疾病已潛伏發(fā)作一段時間了。
是否有一種方法可以盡早發(fā)現高風險患者的患病跡象，從而預防或延遲發(fā)病呢？
近日發(fā)表在《Science Immunology》雜志上的一項最新研究報告稱，來自美國斯克里普斯研究中心的科學家們或許已經找到了最早可檢測I型糖尿病發(fā)病的生物學標記物，將大大改善潛在致病患者的治療干預時間，推遲發(fā)病時間。
突變HLA蛋白+胰島素片段=免疫系統(tǒng)破壞
1974年，發(fā)表在《THE LANCET》上的一項對I型糖尿病來說具有里程碑意義的遺傳學研究揭開了其神秘的面紗，研究學者發(fā)現：在患有I型糖尿病的患者中，HLAs（人類白細胞抗原）這類免疫調節(jié)分子中總存在著獨特的遺傳特征。
HLA蛋白質往往位于細胞表面，是免疫系統(tǒng)是否發(fā)起攻擊的“通信員”。但當它“傳錯信”時，后果往往很嚴重，小則生病大則危及生命。而I型糖尿病的產生便也來源于這樣的“傳錯信”：突變的HLA蛋白與β細胞產生的胰島素片段結合后導致免疫系統(tǒng)破壞，從而阻止葡萄糖進入細胞，將其集聚在血液中，導致高血糖的產生。
25年過去了，科學家們發(fā)現雖然建立了HLA基因突變與I型糖尿病之間的聯系，但仍然無法辨別免疫系統(tǒng)的T細胞究竟是如何被“吸引”到這一疾病上的。
單細胞測序找到最早遺傳生物標記
基于這一問題，來自美國Scripps Research的Luc Teyton博士及其團隊通過5年的潛心專研，給出了最新的回答。讓該研究發(fā)生質的飛越是來自多次對這類的細胞進行的單細胞測序和分析。研究團隊與同一研究中心的綜合結構和計算生物學系合作，對單個T細胞的DNA進行了測序，獲得了極高分辨率的細胞功能和遺傳變異視圖。
![在雌性NOD小鼠的疾病過程中胰島中的抗胰島素特異性群體動態(tài)。圖片來源：參考資料[2]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_09/Mimg_1909031057880541.jpg)
在雌性NOD小鼠的疾病過程中胰島中的抗胰島素特異性群體動態(tài)。圖片來源：參考資料[2]
從這一高清視圖中，他們發(fā)現了一種被其稱為“P9開關”的細胞結構機制。這一機制允許CD4 + T細胞識別突變的HLA蛋白并攻擊β細胞。還值得注意的是，P9開關在小鼠中引發(fā)了早期的抗胰島素反應，然后迅速消失。如果這種現象也在人類研究中出現，也就意味著這些配備“P9開關”的細胞將成為識別發(fā)病的早期生物標記。
目前，Teyton團隊已獲批準備向人類展開進一步的研究。研究人員將在每年收集多達30名I型糖尿病高危人群的血液樣本，并對這些血液樣本進行分析以找尋人類患者發(fā)病前兆生物標記是否與“P9開關”的細胞結構機制相關。
該論文的第一作者Luc Teyton博士表示，由于I型糖尿病具有很強的遺傳聯系，因此因遺傳致病的患病風險要比首次獲病的風險高出20倍之多。所以，我們亟需一個明確的生物標記來幫助其預防或延遲發(fā)病。”
參考資料：
[1] Discovery paves the way for earlier detection of type 1 diabetes
[2] Position β57 of I-Ag7 controls early anti-insulin responses in NOD mice, linking an MHC susceptibility allele to type 1 diabetes onset
[3] HL-A, IMMUNE-RESPONSE GENES, AND DISEASE
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