Esaxerenone于2019年1月8日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，由第一三共株式會(huì)社上市銷售，商品名為Minnebro®。該化合物最初由 X-Ceptor Therapeutics（2004年被Exelixis收購(gòu)）開(kāi)發(fā)，然后在2006年授權(quán)給第一三共制藥。Esaxerenone是一種選擇性鹽皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑，在日本被批準(zhǔn)用于治療高血壓。結(jié)合這個(gè)新藥，小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)梳理了MR靶點(diǎn)藥物的全球市場(chǎng)格局，供大家參考。

       Esaxerenone簡(jiǎn)介

       圖3. Esaxerenone的結(jié)構(gòu)式（數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）

       圖4. Esaxerenone的基本信息（數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）

       表1. Minnebro®的研發(fā)歷程

       （數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）

       Esaxerenone的有效性：

       Minnebro®治療高血壓的獲批，是基于一項(xiàng)臨床三期（ESAX-HTN）的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。ESAX-HTN是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、三臂平行組的比較研究，在1001例日本原發(fā)性高血壓患者中開(kāi)展，評(píng)估了Minnebro®相對(duì)于依普利酮（eplerenone）的療效和安全性，該研究以治療12周后靜坐收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）相對(duì)基線的變化為主要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，接受治療12周后，Minnebro®治療組靜坐收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）相對(duì)基線表現(xiàn)出顯著改善（2.5 mg Minnebro®相對(duì)基線變化為®13.7/®6.8 mmHg，5 mg Minnebro®相對(duì)基線變化為®16.9/®8.4 mmHg，50 mg 依普利酮相對(duì)基線變化為®12.1/®6.1 mmHg），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。不良反應(yīng)：高鉀血癥。

       MR靶點(diǎn)概述

       鹽皮質(zhì)激素受體（MR）作為核受體家族的一員，通過(guò)激素信號(hào)的傳遞和激活醛固酮靶基因的表達(dá)，調(diào)控多種生理病理反應(yīng)。近年來(lái)，研究證實(shí)鹽皮質(zhì)激素受體不僅可以調(diào)控水鹽平衡，而且對(duì)心血管功能、行為認(rèn)知、細(xì)胞凋亡以及脂肪代謝等具有重要作用。

       鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的過(guò)度激活與高血壓有關(guān)，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑仍是高血壓的主要治療藥物。目前可用的甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括螺內(nèi)酯（第一代）和依普利酮（第二代）。近年來(lái)在非甾體類、第三代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和醛固酮合成酶抑制劑的開(kāi)發(fā)方面取得了進(jìn)展。Esaxerenone（CS-3150）是一種非甾體，選擇性MR拮抗劑 ，通過(guò)選擇性阻斷這些受體的激活發(fā)揮抗高血壓作用。

       高血壓簡(jiǎn)介

       高血壓是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，如易引起中風(fēng)和冠心病，也會(huì)增加慢性腎 臟病和終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。原發(fā)性高血壓是最常見(jiàn)的高血壓類型，約影響90%的高血壓患者，與遺傳和生活習(xí)慣等多種因素相關(guān)，而繼發(fā)性高血壓與已確定的潛在疾病因素有關(guān)，用抗高血壓藥物治療通常以收縮壓和舒張壓低于140/90 mmHg為目標(biāo)。面對(duì)這樣一種影響大量人口的常見(jiàn)疾病，開(kāi)發(fā)出全新的高血壓藥物是諸多研發(fā)人員的心愿。

       圖5. 全球高血壓升高人數(shù)及相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)增加[3]。注：DALY，傷殘調(diào)整生命年

       目前，用于高血壓治療的藥物包括血管擴(kuò)張劑、噻嗪類利尿藥、β-受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)、鈣離子通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑，腎素抑制劑、固定劑量組合制劑和鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑。

       MR靶點(diǎn)藥物研發(fā)管線

       圖6. 按研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)MR靶點(diǎn)藥物數(shù)量（數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)整理）

       表1. 全球上市及臨床在研的MR靶點(diǎn)藥物

       （數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）

       鹽皮質(zhì)激素（MR）在調(diào)節(jié)血壓方面發(fā)揮著重要作用，目前已上市的螺內(nèi)酯和依普利酮是該作用機(jī)理針對(duì)高血壓的市場(chǎng)主導(dǎo)藥物，研發(fā)公司均為輝瑞。這一類老的藥物具有明顯的副作用且選擇性差和效力低。螺內(nèi)酯和依普利酮不推薦用于糖尿病腎病患者，因?yàn)榇嬖诟哐洠ǜ哜浹Y）的風(fēng)險(xiǎn)，這是該類藥物的一種限制，因?yàn)樘悄虿『透哐獕和ǔＪ窍噍o相成的。

       1月8日獲批上市的Esaxerenone（CS-3150）被定位為老藥的更好替代藥物，并且在最新的試驗(yàn)中，與將依普利酮相比，同樣的血壓降低活性，存在更小的安全問(wèn)題，也不會(huì)受到糖尿病腎病的限制。實(shí)際上Daiichi Sankyo剛剛已經(jīng)開(kāi)始在糖尿病腎病中啟動(dòng)了esaxerenone的3期試驗(yàn)[1, 4]。Esaxerenone作為高度選擇性的MR受體拮抗劑，與其他類固醇激素受體相比，該受體的選擇性超過(guò)1,000倍，相對(duì)于現(xiàn)有的抗鹽皮質(zhì)激素螺內(nèi)酯和依普利酮，Esaxerenone的MR親和力提高了4倍和76倍。

       根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2017年，螺內(nèi)酯、依普利酮的全球銷售額分別為4.587億美元和2.965億美元。Esaxerenone的上市，將直接對(duì)其銷售額產(chǎn)生沖擊，而該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的制藥巨頭輝瑞將受影響。

       總結(jié)

       Esaxerenone是繼依普利酮（2002年獲批）后時(shí)隔16年，于2019年初重磅獲批的一個(gè)抗高血壓新藥。Esaxerenone作為高度選擇性的MR受體拮抗劑，通過(guò)選擇性阻斷MR受體的激活發(fā)揮抗高血壓作用。Esaxerenone作為新藥與老藥相比，存在更小的安全問(wèn)題，也不會(huì)受到糖尿病腎病的限制。且Daiichi Sankyo剛剛已經(jīng)開(kāi)始在糖尿病腎病中啟動(dòng)了esaxerenone的3期試驗(yàn)。

       針對(duì)MR受體的臨床研發(fā)項(xiàng)目不是很多，研究適應(yīng)癥均集中高血壓、糖尿病性腎病、高血壓腎病。中國(guó)I類新藥阿莫奎尼由山東亨利申報(bào)中國(guó)化藥1.1類臨床研究用于治療高血壓和慢性腎病，并于2016年11月獲得臨床試驗(yàn)批件，現(xiàn)處于臨床II期研發(fā)階段。

       拜耳的Finerenone已處于臨床III期，有望成為下一個(gè)獲批的MR靶點(diǎn)新藥。

       縮略詞：

       MR：Mineralocorticoid receptor，鹽皮質(zhì)激素受體

       PR：Progesterone receptor，孕激素受體

       AR：Androgen receptor，雄激素受體

       SBP：Systolic blood pressure，收縮壓

       DBP：Diastolic blood pressure，舒張壓

       DALY：Disability adjusted life year，殘疾調(diào)整生命年

       參考文獻(xiàn)：

       [1] Daiichi Sankyo官網(wǎng)：

       https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/006957.html（accessed Aug 2019）

       [2] PMDA官網(wǎng)

       [3] ForouzanfarMH, et al. JAMA. 2017 Jan 10; 317(2): 165-182.

       [4] 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，https://data.pharmacodia.com/