基因編輯技術(shù)為治療各種遺傳疾病帶來(lái)了希望。然而，許多類型的基因編輯工具都無(wú)法靶向DNA的關(guān)鍵區(qū)域，對(duì)于包含分裂或非分裂狀態(tài)的不同細(xì)胞類型的組織開(kāi)發(fā)通用且有效的體內(nèi)基因組編輯工具仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
繼上周“CRISPR先驅(qū)”張鋒實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Randall Platt教授帶來(lái)了CRISPR-Cas技術(shù)革命性突破——實(shí)現(xiàn)同時(shí)對(duì)細(xì)胞內(nèi)基因的25個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行編輯，甚至理論上能進(jìn)一步增加到數(shù)百個(gè)基因。
現(xiàn)在，美國(guó)Salk研究所的研究人員又開(kāi)發(fā)了一種名為SATI的新工具，能夠針對(duì)多種突變和細(xì)胞類型編輯小鼠基因組。這項(xiàng)新的基因組編輯技術(shù)，有望被廣泛應(yīng)用于亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease)和罕見(jiàn)的早衰綜合征(progeria)等基因突變疾病。相關(guān)研究結(jié)果于8月23日發(fā)表在《Cell Research》雜志上。
Salk研究所基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室教授、論文資深作者Juan Carlos Izpisua Belmonte表示:“這項(xiàng)研究表明，SATI是一種強(qiáng)大的基因組編輯工具。這將有助于開(kāi)發(fā)有效的目標(biāo)基因置換策略來(lái)替代許多不同類型的突變，并為使用基因組編輯工具治療多種遺傳疾病打開(kāi)大門(mén)。”
通常來(lái)說(shuō)，利用細(xì)胞的正常DNA修復(fù)機(jī)制，基因編輯技術(shù)（尤其是CRISPR/cas9系統(tǒng)）在分裂細(xì)胞（如皮膚或腸道細(xì)胞）方面最為有效。Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室之前曾證明，他們基于CRISPR/cas9的基因編輯技術(shù)，稱為HITI（用于同源獨(dú)立的靶向整合），可以同時(shí)靶向分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞。蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的功能類似于制作蛋白質(zhì)的“食譜”，而被稱為非編碼區(qū)域的區(qū)域則像“廚師”一樣決定要做多少食物。這些非編碼區(qū)域構(gòu)成了DNA的絕大部分（約98%），并調(diào)控包括關(guān)閉和打開(kāi)基因在內(nèi)的許多細(xì)胞功能，因此可能成為未來(lái)基因治療的潛在目標(biāo)。
論文的第一作者、Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Mako Yamamoto說(shuō)道:“我們?cè)噲D創(chuàng)建一個(gè)多功能工具來(lái)靶向DNA這些非編碼區(qū)域，這些區(qū)域不會(huì)影響基因的功能，并能夠靶向多種突變和細(xì)胞類型。作為概念驗(yàn)證，我們重點(diǎn)研究了一種突變引起過(guò)早衰的小鼠模型，這種突變很難用現(xiàn)有的基因組編輯工具進(jìn)行修復(fù)。”
研究人員在患有早衰癥的活小鼠身上測(cè)試了SATI技術(shù)。早衰癥是由LMNA基因突變引起的?；加性缢グY的人類和小鼠都表現(xiàn)出過(guò)早衰老、心功能障礙的跡象，而且由于一種叫做早衰素的蛋白質(zhì)的積累，壽命顯著縮短。研究人員利用SATI，將LMNA基因的正?？截惒迦朐缢バ∈篌w內(nèi)。研究人員能夠觀察到小鼠包括皮膚和脾 臟在內(nèi)的幾種組織衰老特征的減弱，以及壽命的延長(zhǎng)（與未經(jīng)治療的早衰小鼠相比，壽命延長(zhǎng)了45%）。如果這是在人類身上，壽命延長(zhǎng)將超過(guò)10年。
SATI其實(shí)是HITI的升級(jí)版。它的工作原理是在突變位點(diǎn)之前將問(wèn)題基因的正?？截惒迦隓NA的非編碼區(qū)域。然后，這個(gè)新基因通過(guò)幾種DNA修復(fù)途徑中的一種，與舊基因一起整合到基因組中，從而減輕了原始突變基因的有害影響，同時(shí)又不會(huì)因?yàn)橥耆鎿Q它而帶來(lái)?yè)p害。
因此，SATI系統(tǒng)代表了第一個(gè)可以靶向多種組織類型DNA非編碼區(qū)域的體內(nèi)基因編輯技術(shù)。接下來(lái)，研究小組的目標(biāo)是通過(guò)增加包含新DNA的細(xì)胞數(shù)量來(lái)提高SATI的效率。
“具體來(lái)說(shuō)，我們將研究DNA修復(fù)中涉及的細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)節(jié)，以進(jìn)一步改進(jìn)SATI技術(shù)以進(jìn)行更好的DNA校正，”該論文的共同第一作者、Izpisua Belmonte的博士后研究員實(shí)驗(yàn)室Reyna Hernandez-Benitez說(shuō)道。
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