免疫系統(tǒng)在時刻監(jiān)視著不屬于我們自身的東西，比如細(xì)菌、病毒等。癌細(xì)胞能夠通過免疫逃逸機(jī)制避免被清除，而T細(xì)胞免疫療法卻可以通過重編程靶向癌細(xì)胞，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞?，F(xiàn)在已知的調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的主要有三種信號傳導(dǎo)途徑：IL-15（促進(jìn)中樞記憶T細(xì)胞表型，殺死不需要的細(xì)胞）、TGF-β（使T細(xì)胞分化為T調(diào)節(jié)細(xì)胞）、PPARγ（調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，為T細(xì)胞提供能量）。然而，對于這三個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制尚不清楚。
在最近的研究中，研究人員利用癌癥生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)研究脂質(zhì)信號，并將以上三個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑聯(lián)系到一起。研究結(jié)果證實S1P能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，當(dāng)T細(xì)胞中的SphK1缺失和S1P水平降低時，會促進(jìn)中樞T細(xì)胞（Tcm）表型的維持，并抑制他們向T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Tregs）的分化，改善T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法。
Sphk1與多種腫瘤研究有關(guān)，但是對于SphK1如何調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能研究較少。在本次研究中，為了鑒定SphK1對T細(xì)胞的影響，通過遺傳技術(shù)和藥物對其進(jìn)行抑制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制SphK1，可以降低S1P水平，維持Tcm表型，減少腫瘤細(xì)胞增大，降低臨床前癌癥模型的死亡率。也就是說，當(dāng)抑制由SphK1產(chǎn)生的S1P時，可以使T細(xì)胞更有效的殺死癌細(xì)胞。這是首次發(fā)現(xiàn)內(nèi)部脂質(zhì)信號在調(diào)節(jié)T細(xì)胞對癌細(xì)胞功能中的重要作用。
研究人員并對SphK1如何影響T細(xì)胞表型的機(jī)制進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，S1P的消耗增加與激活記憶表型相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子的活性。S1P的喪失會降低PPARγ的活性，阻止T細(xì)胞分化成Tregs，還會增加能量產(chǎn)生的脂質(zhì)利用。總之，S1P耗盡的多重影響導(dǎo)致Tcm表型的維持。
這是一種新的調(diào)節(jié)T細(xì)胞的上游分子，解釋了之前已知的T細(xì)胞調(diào)節(jié)的不同影響。IL15通過抑制SphK1和S1P導(dǎo)致Tcm表型，而TGF-β通過激活SphK1將細(xì)胞推向Treg表型。這些不同的途徑相互影響，錯綜復(fù)雜的控制T細(xì)胞的命運(yùn)。有趣的是，S1P水平在癌細(xì)胞中很高，可以使癌細(xì)胞更好的存活。這也可能是影響T細(xì)胞靶向治療效果的因素。這項研究表明，S1P的消耗既能抑制癌細(xì)胞存活又能促進(jìn)T細(xì)胞活性。
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