上個月底，艾維替尼在CDE臨床試驗又登記了一項臨床I期試驗（圖1），引起了筆者的好奇，艾維替尼去年已經(jīng)優(yōu)先審評（圖2），怎么又要開始進行I期試驗？從試驗方案編號中含有的"2014"可以推測，此次試驗還是在2014年首次I期試驗的基礎(chǔ)上進行的。帶著疑問，首先查看一下艾維替尼的審評進度（圖3），2019年7月17日CDE化藥臨床一部的臨床審評任務(wù)是補充資料任務(wù)（圖4）。筆者不禁要問，艾維替尼為何開展了4個I期試驗？
圖1 艾維替尼CDE登記臨床試驗CTR20190705
圖2 艾維替尼納入優(yōu)先審評
圖3 艾維替尼CDE審評總進度
圖4 艾維替尼最新進度（2019年8月16日更新）
(一) 艾維替尼介紹
根據(jù)艾森醫(yī)藥官網(wǎng)介紹，馬來酸艾維替尼是由艾森自主研發(fā)的國內(nèi)首個第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑，擁有全球化合物專利，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細胞肺癌。它是"十二五"國家重大新藥創(chuàng)制重大科技專項支持的原創(chuàng)新藥，于2014年9月獲國家CFDA和美國FDA臨床批件。2015年，艾維替尼分別在中國和美國啟動Ⅰ臨床研究，成為第一個進入中國臨床研究并同步開展美國臨床研究的自主創(chuàng)新藥物。2016年初，中國已完成一百多例晚期肺癌病人的臨床評估，進展非常順利，初步結(jié)果令人鼓舞。美國的臨床研究也在包括國際上的癌癥研究中心--美國安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）在內(nèi)的四大癌癥中心啟動，進展也很順利。2016年8月25日，馬來酸艾維替獲國家CFDAⅡ/Ⅲ期臨床批件（批件號：2016L08001、 2016L08002 、2016L08003）。同時，艾維替尼已獲得CDE的書面支持，確定了有條件批準(zhǔn)的注冊臨床方案。2018年6月，向國家藥監(jiān)局提交了新藥注冊上市申請（NDA），8月被納入優(yōu)先審評程序，并已啟動了美國、法國和西班牙等國際臨床研究。[1]
艾森醫(yī)藥2016年9月14日官微介紹中國首個第三代表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑艾維替尼（AC0010）的臨床前研究成果。該成果在美國腫瘤主流期刊《Molecular Cancer Therapeutics》（《分子腫瘤治療》）發(fā)表，通訊作者是中山腫瘤防治中心的張力教授。論文詳細闡述了艾維替尼作為新一代EGFR抑制劑的系統(tǒng)臨床前研究過程以及首次人體臨床試驗的初步結(jié)果。[2]
文章論證了艾維替尼分子結(jié)構(gòu)設(shè)計的獨特優(yōu)勢及成藥的潛在可能性。通過系統(tǒng)的臨床前研究，具有獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)的艾維替尼體現(xiàn)了第一、二代EGFR抑制劑所不具備的三個重要抗肺癌的藥理特征：
1、高選擇性抑制導(dǎo)致肺癌的EGFR突變基因，而對具有生理功能的正常EGFR沒有作用，其選擇優(yōu)勢高達300倍。因而艾維替尼的副作用非常小。
2、克服肺癌EGFR基因的耐藥突變，有效抑制耐藥肺癌細胞的生長，從而克服肺癌耐藥。
3、不可逆抑制肺癌EGFR突變基因，可永久性阻斷EGFR突變基因的致癌通路，具有更好的治療效果。
(二) 艾維替尼臨床研發(fā)之路
圖5 艾維替尼CDE登記臨床試驗
(三) 艾維替尼臨床試驗結(jié)果
鑒于前期臨床結(jié)果的療效與安全性數(shù)據(jù)，艾維替尼被寄予厚望，被冠以"國產(chǎn)9291"的稱號。
2019年第55屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO），由杭州艾森醫(yī)藥研究有限公司自主研發(fā)的中國首個第三代EGFR-TKI艾維替尼亮相年會，并展示了其治療中國EGFR-T790M突變陽性的非小細胞肺癌患者的II期臨床研究結(jié)果。艾維替尼推薦劑量 (300mg BID)治療的200多例受試者中，90%靶病灶明確縮小，客觀腫瘤緩解率 (ORR) 為52.2%（奧西替尼AURA17中國亞組ORR為59.7%）），疾病控制率 (DCR)為88.0%，中位疾病緩解持續(xù)時間 (DOR) 為7.64個月。安全性數(shù)據(jù)顯示，艾維替尼治療受試者報告的不良事件主要為1級或2級，最常見的藥物相關(guān)等級3/4 AE（2％）是ALT增加（7.0％），AST增加（4.8％），腹瀉（4.4％），間質(zhì)性肺?。?.0％），中性粒細胞計數(shù)減少（3.5％），并且沒有藥物相關(guān)5級不良事件。[3]
(四) 筆者思考
縱觀艾維替尼開展的8個臨床試驗：三期1個，二期1個，14C試驗2個，I期試驗4個。I期試驗主要異同點如下表。在2014年時分別在兩個中心進行了劑量遞增的劑量探索，共計進行了13個劑量組和3種給藥頻率的探索，最后將劑量選擇為300mg/bid。這在筆者的從業(yè)經(jīng)歷來看劑量組數(shù)量之多是十分罕見的，
艾維替尼3個I期臨床試驗共計計劃入組100+171+222=493人，在中國I期臨床試驗中也算是樣本量非常大了。雖然現(xiàn)在倡導(dǎo)無縫設(shè)計，KEYNOTE-001試驗也被奉為經(jīng)典案例，入組例數(shù)上千。但是對于第三代EGFR抑制劑這種作用靶點和目標(biāo)人群明確的藥物，不知為何I期臨床試驗需要入組近五百例？期待未來參與艾維替尼的臨床藥理專家會在未來給大家分享艾維替尼的故事。
艾維替尼II期二線臨床幾近完成，并且獲得國家優(yōu)先審評，III期一線臨床試驗今年已經(jīng)啟動，2019年7月17日CDE化藥臨床一部的臨床審評任務(wù)顯示為補充資料任務(wù)的背景下，艾維替尼開展一項I期臨床試驗著實讓筆者有幾點好奇：1）I期樣本量僅20人；2）研究終點還設(shè)為PFS和OS；3）入組的未EGFR NSCLC患者，一線二線均可。這樣的I期試驗設(shè)計十分罕見，試驗?zāi)康恼f是為了進一步補充安全性和療效數(shù)據(jù)。結(jié)合CDE的審評意見，如果是CDE讓艾維替尼補充的這20例試驗數(shù)據(jù)，那么等試驗結(jié)果出來，艾維替尼上市時間可能得往后推遲至少一年了。在中國EGFR抑制劑競爭如此激烈的市場背景下，艾維替尼可謂是前途未卜。
我們都知道，奧西替尼對腦轉(zhuǎn)移患者的療效良好，雖然艾維替尼對腦部病灶有效，但是否能超越奧西替尼，艾森公司卻從未正面宣傳。雖然中國有十余個在研三代EGFR抑制劑，市場競爭十分激烈，對標(biāo)奧西替尼這個優(yōu)秀的也很有難度。作為中國醫(yī)藥人，壓力可真是不小。
表1 艾維替尼I期臨床試驗匯總
參考文獻
[1] 艾維替尼官網(wǎng)介紹：http://www.aceapharma.com/index.php?c=news&a=page&id=55
[2] 艾維替尼官微：抗肺癌新藥艾維替尼臨床前研究成果發(fā)表 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3ODMyODkzMw==&mid=2247483817&idx=1&sn=e120dfd16963cd42ab2559bf7c67b91a&mpshare=1&scene=
1&srcid=0817cxboilGV10MIKgkm8Rc4&sharer_sharetime=1566011057394&sharer_shareid=aee03b895ad55bf12520995e3c890bcf#rd
[3] 2019 ASCO abstract #9091: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9091
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
