Polatuzumab vedotin于2019年6月10日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Polivy®，與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合治療至少接受過2次治療的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。該藥物于2017年9月獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定，于2016年12月獲得治療DLBCL的孤兒藥指定。Polatuzumab vedotin是首款CD79b 靶向抗體偶聯(lián)物（ADC）。

       1、關(guān)于Polatuzumab vedotin

       圖1.Polivy®的基本信息

       Polivy®是一種靶向B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物相關(guān)蛋白β鏈（CD79b）的ADC，由3個(gè)組分構(gòu)成：（1）靶向CD79的重組人源化IgG1單抗Polatuzumab；（2）可裂解型linker，mc-vc-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）；（3）小分子藥物MMAE（單甲基奧瑞他汀E）?？贵w和MMAE經(jīng)linker共價(jià)偶聯(lián)在半胱氨酰上，藥物抗體比率（DAR）平均為3~4。

       圖2. Polatuzumab vedotin結(jié)構(gòu)

       MMAE是一種合成的巴胺素10衍生物，具有非常有效的抗有絲分裂作用，它通過阻斷微管蛋白的聚合來抑制細(xì)胞分裂，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的。由于MMAE的**，它不能用作藥物本身。在淋巴瘤細(xì)胞中，作為游離毒素的MMAE其細(xì)胞**比多巴胺素10低200倍。MMAE分子高度穩(wěn)定，在血漿、肝溶酶體提取物或蛋白酶如組織蛋白酶B中無降解跡象。在一些淋巴瘤、白血病和實(shí)體瘤臨床實(shí)驗(yàn)中，MMAE表現(xiàn)出強(qiáng)大的活性。MMAE的效力是長春花堿的200倍，長春花堿是另外一種治療霍奇金淋巴瘤的抗有絲分裂藥物。

       作為ADC的一部分，MMAE與識別癌細(xì)胞的單抗連接，并特異性靶向癌細(xì)胞。Linker在細(xì)胞外液中穩(wěn)定存在，一旦ADC與抗原結(jié)合并進(jìn)入癌細(xì)胞，linker被酶解，釋放出**MMAE，MMAE便通過抑制細(xì)胞分裂來發(fā)揮抗腫瘤活性。

       圖3. MMAE分子結(jié)構(gòu)

       Polatuzumabvedotin是靶向CD79b蛋白的抗體偶聯(lián)藥物，通過破壞B細(xì)胞分裂而發(fā)揮作用。小分子MMAE通過linker附著于抗體上。抗體與CD79b結(jié)合，CD79b是一種B細(xì)胞特異性表面蛋白，是B細(xì)胞受體組成部分，在DLBCL患者中異常表達(dá)。與CD79b結(jié)合后，polatuzumab vedotin被內(nèi)化，并且linker被溶酶體蛋白酶裂解從而釋放出MMAE。MMAE與微管蛋白結(jié)合，破壞微管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而抑制細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       圖4.作用機(jī)理（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

       臨床結(jié)果

       Polatuzumabvedotin的加速獲批是基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)II期臨床研究GO29365（NCT02257567），入選的80名r/r DLBCL患者至少接受過1次治療，且不適用自體HSCT方案。將80名r/r DLBCL患者隨機(jī)分為兩組，組1（40人）接受苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療，組2（40人）苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗+Polatuzumab vedotin治療，21天為1個(gè)療程，共6個(gè)療程。研究的主要終點(diǎn)是完全緩解率（CR）。

       結(jié)果顯示：標(biāo)準(zhǔn)療法組的CR為18%。而在Polatuzumabvedotin治療組，這一數(shù)字達(dá)到了40%，超過兩倍之高。

       此外，Polatuzumab vedotin治療組的總緩解率（BOR）為63%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的25%。在Polatuzumabvedotin治療組中取得部分或完全緩解的患者，有64%的緩解持續(xù)時(shí)間超過了半年，超過一年的患者也有近一半（48%）。標(biāo)準(zhǔn)治療組緩解持續(xù)時(shí)間超過半年的患者有只有3%，超過半年的患者為2%。Polatuzumab vedotin治療的緩解率遠(yuǎn)高出了標(biāo)準(zhǔn)療法。

       60%的受試者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，大多數(shù)由感染引起。Polatuzumab vedotin帶來的最常見不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變、疲勞、血小板減少和發(fā)熱。

       此外，還有Polatuzumab vedotin的兩項(xiàng)III期臨床研究在進(jìn)行或規(guī)劃中，（1）研究GO39942的目的是評估Polatuzumabvedotin聯(lián)合R-CHP對比聯(lián)合R-CHOP 用于治療未曾接受治療的DLBCL患者的有效性；（2）研究MO40598的目的是評估Polatuzumab vedotin聯(lián)合利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑用于治療R/R DLBCL的有效性和安全性。

       2、關(guān)于DLBCL

       DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見的形式，極具侵襲性。在美國每年大約有18000例DLBCL新發(fā)病例，大約占新發(fā)B細(xì)胞NHL的22%。

       R-CHOP目前是DLBCL患者的一線標(biāo)準(zhǔn)療法，大約60%的患者得以治愈，大約40%的患者發(fā)展成r/r DLBCL。自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）+大劑量化療是部分首次復(fù)發(fā)患者的標(biāo)準(zhǔn)二線療法，但是并不是所有的患者都適合HSCT療法。對不適合HSCT的患者而言，目前暫無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。而且，HSCT療法的治愈率低于40%，復(fù)發(fā)率可達(dá)50%左右。病情每復(fù)發(fā)一次預(yù)后更糟?，F(xiàn)有兩種常規(guī)的CAR-T療法（axicabtageneciloleucel和tisagenlecleucel）可用于接受兩次或兩次以上治療后的r/r DLBCL患者，但因其**特征在DLBCL治療方面具有局限性。因此，至少兩次治療失敗或無法接受CAR-T治療的DLBCL患者急需新的治療選擇。

       polatuzumabvedotin應(yīng)運(yùn)而生，與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合，作為FDA批準(zhǔn)的用于r/r DLBCL患者第一個(gè)和唯一的治療方法，為這類患者帶來了新的治療選擇。

       3、靶點(diǎn)介紹

       CD79b蛋白

       DLBCL 是一種B細(xì)胞惡性腫瘤。CD79b蛋白是一種B細(xì)胞表面抗原，是B細(xì)胞受體（BCR）組成部分。B細(xì)胞抗原受體是一種多聚體復(fù)合物，包括抗原特異性組分-表面免疫球蛋白以及與表明免疫球蛋白非共價(jià)結(jié)合的蛋白CD79a和CD79b。蛋白CD79a和CD79b對B細(xì)胞抗原受體的表達(dá)和功能化很重要，它們在B細(xì)胞分化過程中表達(dá)，并且它們的結(jié)構(gòu)似乎不隨免疫球蛋白的同種型而變化?？贵w與特異性抗原作用后，B淋巴細(xì)胞抗原受體將信號傳到B細(xì)胞中，蛋白CD79a和CD79b介導(dǎo)了信號傳導(dǎo)過程。

       CD79b蛋白幾乎在超過90%的B細(xì)胞NHL中表達(dá)。跟其他高度表達(dá)的B細(xì)胞表面抗原不一樣的是，CD79b與抗體結(jié)合后被迅速內(nèi)吞并遞送至溶酶體內(nèi)?；谶@一獨(dú)特功能，CD79b成為靶向遞送細(xì)胞**劑的潛在靶點(diǎn)，在非霍奇金淋巴瘤例如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤等領(lǐng)域的藥物開發(fā)中具有特別重要的意義。此外，ADC藥物與CD79b結(jié)合后，藥物對正常細(xì)胞的作用最小化，同時(shí)能使腫瘤細(xì)胞死亡化。

       圖5. B細(xì)胞表面的CD79b等（圖片來源于基因泰克官網(wǎng)）

       微管蛋白

       微管蛋白是組成微管的基本單元。微管是由α-和β-微管蛋白分子聚合而成的異二聚體，高度動態(tài)。微管蛋白通過調(diào)節(jié)蛋白微管結(jié)合至可溶性微管蛋白和微管表面、表達(dá)微管蛋白亞型、微管蛋白修飾等多種途徑實(shí)現(xiàn)其功能多樣化。微管在許多細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用，包括參與細(xì)胞結(jié)構(gòu)的維持、與微絲和中間絲一起形成細(xì)胞骨架，以及參與細(xì)胞有絲分裂。因此，動態(tài)微管是一種非常重要的抗癌藥物靶點(diǎn)，并且大量的微管活性化合物也正在開發(fā)中。

       多種藥物可以與微管蛋白結(jié)合并改變其組裝性質(zhì)，這些藥物中的大多數(shù)是抗有絲分裂劑，它們通過抑制微管動力學(xué)進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖發(fā)揮作用，并導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。微管靶向抗有絲分裂藥物通常分為微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑兩大類，例如用于治療霍奇金淋巴瘤的長春花堿就是一種微管穩(wěn)定劑。

       圖6. 微管蛋白及微管

       4、同靶點(diǎn)藥物

       截至目前（檢索日期：2019年8月2日），除卻已上市的Polatuzumabvedotin之外，僅有1款同靶點(diǎn)（Tubulin, CD79b）藥物處于臨床研究。

       Iladatuzumabvedotin是一種靶向CD79b的抗體偶聯(lián)藥物，由3部分組成：（1）靶向CD79b的重組人源化IgG1單抗iladatuzumab；（2）裂解型mc-val-cit-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）linker；（3）微管抑制劑MMAE。該藥由羅氏研發(fā)，目前處于治療非霍奇金淋巴瘤的臨床I期試驗(yàn)階段。

       表1. 同靶點(diǎn)藥物

       整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

       5、已上市ADC

       ADC是一類高度靶向的生物制藥，它將單克隆抗體通過linker與抗癌劑結(jié)合，然后特異性靶向腫瘤細(xì)胞的表面抗原。該類藥物可將抗體高效、選擇性靶向腫瘤細(xì)胞，使得抗體的癌細(xì)胞殺傷能力增強(qiáng)，且不傷害健康細(xì)胞，治療的全身**降低。目前已上市ADC詳情見下表。

       Ado-trastuzumabemtansine（曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物）是一種HER2靶向單克隆抗體和微管抑制劑的偶聯(lián)物，用于治療HER2陽性且之前至少接受過曲妥珠單抗、taxane單獨(dú)或聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。該藥物還處于治療膀胱癌、頭頸癌、宮頸癌等疾病的臨床II期研究。

       Inotuzumab Ozogamicin由輝瑞公司和優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開發(fā)，于2017年6月30日獲得歐洲藥物管理局批準(zhǔn)上市，后于2017年8月17日獲美國FDA批準(zhǔn)，2018年1月19日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市。2013年，Inotuzumab ozogamicin被歐洲藥物管理局認(rèn)證為治療急性淋巴細(xì)胞白血病的孤兒藥。

       Gemtuzumab Ozogamicin于2000年5月17日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，于2019年由于該藥物可增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)從美國市場撤市。2017年9月1日，該藥再次獲得FDA的批準(zhǔn)上市許可。

       表2. 已上市ADC一覽

       DAR=藥物抗體比率

       Linker 1=4-(4-acetylphenoxy)-butanoicacid和3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide的縮合物

       Linker 2=4-(4-acetylphenoxy)-butanoicacid和 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide的縮合物

       mc-val-cit-PABC=maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl

       MCC=4-[N-maleimidomethyl]cyclohexane-1-

       carboxylate

       MMAE=單甲基奧瑞他汀E

       整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

       羅氏（中國）投資有限公司在中國展開Polatuzumab vedotin注射液的臨床III期研究，擬用于治療未經(jīng)治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

       Gemtuzumab ozogamici在中國無臨床研究布局，其他已上市ADC在中國的研發(fā)進(jìn)度靠前。其中，Inotuzumab Ozogamicin在III期試驗(yàn)已完成，有望快速上市。

       表3. 已上市ADC在中國研發(fā)情況一覽

       整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

       6、藥渡觀點(diǎn)

       非霍奇金淋巴瘤是最常見的血液惡性腫瘤，單純在美國2018年的新發(fā)病例就高達(dá)74680個(gè)，嚴(yán)重危及人類健康?？贵w偶聯(lián)是一種非常有前途的提高抗腫瘤活性的方法，同時(shí)可減少全身性**。ADC已成為腫瘤學(xué)和血液學(xué)中一類強(qiáng)大的治療藥物。

       因此，制藥公司應(yīng)當(dāng)增加在非霍奇金淋巴瘤-抗體偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的研發(fā)投入，特別是針對CD79b靶點(diǎn)的藥物，開發(fā)更多用于治療非霍奇金淋巴瘤的藥物，為這類患者提供更多的治療選擇。國內(nèi)這一靶點(diǎn)的研發(fā)布局幾近空白，本土企業(yè)面臨更大的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

       縮略語：

       主要參考資料：

       1. Shiori Hashimoto, etc. Alternative splicing of CD79a (Ig-a/mb-1) and CD79b (Ig+/B29)RNA transcription in human B cells. Molecular Immmology, 1995, 32, 651-659.

       2. DornanD, etc. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE,for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood, 2009, 114(13): 2721-9.

       3. PfeiferM, etc. Anti-CD22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active indifferent molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes. Leukemia, 2015, 29(7): 1578-86.

       4. Mary Ann Jordan, Leslie Wilson. Microtubules as a targetfor anticancer drugs. Nature review, 2004, 4, 253-265.

       5. FDA官網(wǎng)

       6. 藥渡數(shù)據(jù)庫

       7. 基因泰克官網(wǎng)