腫瘤患者是否能夠真正做到個性化治療？ 能否得到對自己有療效的藥物， 一直是每個患者關(guān)心的問題，也是腫瘤治療的終極境界。利用最新的mRNA技術(shù)，針對腫瘤新生抗原（neoantigen）提出的腫瘤的個性化mRNA**為這個問題提供了最有可能的解決方案。

       mRNA藥物的頭部企業(yè)在國外已經(jīng)獲得了資本的追捧。Moderna在2018年底IPO募資6億美元，創(chuàng)造了生物技術(shù)企業(yè)的IPO融資記錄；德國的BioNTech剛剛在2019年7月獲得了高達3.25億美元的B輪融資。VC及大藥企對mRNA行業(yè)和個性化腫瘤治療瘋狂追捧的原因，正是看好這個行業(yè)未來巨大的潛力以及mRNA藥物給腫瘤治療帶來的革命性變革。在中國，斯微生物正通過自身的平臺技術(shù)切入，在這個即將大潮涌動的行業(yè)中嶄露頭角。

       斯微生物2019年7月完成了近億元的A輪融資，投資方包括張江火炬創(chuàng)投、珠海隆門叁號、久友智慧、伊泰久友和芳華投資，天使輪投資方龍磐投資追加投資，探針資本擔(dān)任本輪財務(wù)顧問。本輪融資將用于斯微生物mRNA 藥物GMP生產(chǎn)中心建設(shè)，開展在三家醫(yī)院的臨床試驗及個性化腫瘤**項目IND申報工作。斯微生物將同步推進后續(xù)管線的前期研究。

       比肩行業(yè)龍頭，把最先進的治療理念帶回國內(nèi)

       斯微生物的三個創(chuàng)始人早在2011年就對mRNA 領(lǐng)域產(chǎn)生了濃厚的興趣，唐定國教授是腫瘤干細(xì)胞及miRNA 領(lǐng)域的大牛；李航文博士多年從事腫瘤免疫研究；而沈海法教授有8年工業(yè)界的經(jīng)驗，并且是世界藥物遞送領(lǐng)域內(nèi)的頂級專家。三個人思想的交匯推動著沈海法教授很早就開展了mRNA遞送方面的實驗研究，當(dāng)時Modrena才剛剛起步，BioNTech還不為人知。

       2015年，沈教授實驗室的mRNA腫瘤**的初步動物實驗數(shù)據(jù)出爐，小鼠實驗成果喜人。三位創(chuàng)始人堅信mRNA市場的前景，并且意識到國內(nèi)mRNA技術(shù)平臺幾近空白。三人隨即著手創(chuàng)立斯微生物。2016年5月，斯微生物在上海張江正式掛牌。2017年7月，經(jīng)過與康奈爾大學(xué)休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院（Houston Methodist Hospital）協(xié)商，斯微生物正式獲得沈海法教授發(fā)明的mRNA遞送技術(shù)相關(guān)專利的全球獨家授權(quán)。

       mRNA**：高效，安全，廣覆蓋，低成本

       斯微生物的mRNA**，是將體外合成的編碼新生抗原的mRNA片段，經(jīng)過納米材料包裝后，遞送到人體細(xì)胞中，在人體內(nèi)完成后續(xù)的翻譯過程，表達出患者特異性的新抗原激起人體自身的免疫反應(yīng)，讓免疫系統(tǒng)可以識別并殺死攜帶有新抗原的腫瘤細(xì)胞。

       mRNA腫瘤**的出現(xiàn)是科研發(fā)展的聚合產(chǎn)物。近年來對于新抗原的研究讓mRNA腫瘤**找到了最合適的發(fā)展方向。新抗原是一類能被免疫系統(tǒng)識別的，由于癌細(xì)胞基因突變產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)，是目前腫瘤免疫領(lǐng)域關(guān)注的重點之一。每個腫瘤患者的突變情況都有細(xì)微的差別，這樣的差別使得每個患者都有特異性的新抗原。

       針對新抗原的治療性**研發(fā)除了mRNA途徑之外，還有多肽途徑，就是直接用體外合成新抗原的多肽來引起免疫反應(yīng)。mRNA在有效性、安全性、覆蓋范圍和成本上，都比多肽**有更多潛在優(yōu)勢。因此目前全球范圍內(nèi)治療性**的頭部企業(yè)，如Moderna、CureVac、BioNTech等研發(fā)方向都是mRNA**。

       相比多肽，mRNA在制備方面優(yōu)勢明顯。多肽**的一些技術(shù)難題，比如體外合成難度高、水溶性問題、制備成本高、周期長等等，在mRNA**上都能得到解決。除此之外，mRNA腫瘤**還不需要HLA分型，體內(nèi)表達的抗原也沒有直接的免疫原性等一系列優(yōu)勢。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為mRNA藥物平臺將有機會成為顛覆性迭代產(chǎn)品。

       mRNA遞送專利構(gòu)筑核心壁壘

       由于裸露的mRNA直接進入體內(nèi)極易被降解，因此mRNA**領(lǐng)域的核心壁壘是有效安全的遞送系統(tǒng)。沈海法教授發(fā)明的Core-Shell mRNA遞送系統(tǒng)，有效解決了mRNA **研發(fā)過程中的關(guān)鍵問題。

       大多數(shù)的遞送系統(tǒng)都使用單層脂質(zhì)體膜包裝運載物，而Core-Shell則將單層結(jié)構(gòu)增加到了雙層結(jié)構(gòu)。包裝完成的運載體要通過胞吞的方式進入到細(xì)胞內(nèi)，雙層膜能夠更好的保證mRNA在行使功能之前的安全性。Core-Shell平臺還展現(xiàn)出較強的DC細(xì)胞轉(zhuǎn)染率。DC細(xì)胞（Dendritic Cells，樹突狀細(xì)胞）是功能最強的抗原提呈細(xì)胞，能通過DC-淋巴結(jié)-抗原遞呈，系統(tǒng)高效的激活免疫系統(tǒng)。高DC細(xì)胞轉(zhuǎn)染率意味著經(jīng)Core-Shell平臺包裝的ｍRNA**能引起更強，更高效，更具特異性的免疫反應(yīng)。

       斯微生物的第一個產(chǎn)品管線SM-Neo-Vac-1，是一款針對晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者的新抗原個體化mRNA**。該產(chǎn)品通過全外顯子測序及轉(zhuǎn)錄組測序，預(yù)測出患者的新抗原情況，根據(jù)每個患者的具體情況制作腫瘤**。腫瘤**通過皮下注射給藥，安全遞送到患者體內(nèi)，并進行后續(xù)的免疫過程。斯微生物將于2020年進行胃腸道腫瘤、肺癌、黑色素瘤相關(guān)產(chǎn)品的IND申報。

       雖然斯微生物的第一個產(chǎn)品是個性化腫瘤**，但斯微生物基于納米遞送、mRNA合成兩大平臺，致力于將公司打造成藥物研發(fā)平臺企業(yè)。“mRNA腫瘤**只是公司的第一個產(chǎn)品，我們還在積極布局感染性疾病領(lǐng)域，如流感、MERS病毒等等。同時我們還將保持在腫瘤免疫治療、抗體、罕見病及基因治療領(lǐng)域的積極布局。除了治療之外，預(yù)防也將會是我們要關(guān)注的另一個方面。”斯微生物CEO李航文說。

       雙平臺成型，未來發(fā)展加速

       在拿到了專利授權(quán)之后，斯微生物很快就獲得了第一筆投資。2017年9月，斯微生物獲得龍磐投資和京工弘元的天使輪投資，拿到了資金后斯微生物立刻著手進行研發(fā)中心的建設(shè)。2018年5月，600平方米的研發(fā)中心及GMP生產(chǎn)設(shè)施投入使用，斯微生物初步具有藥物制劑CMC及mRNA 合成的生產(chǎn)能力。

       自建GMP mRNA生產(chǎn)及合成體系，既是斯微生物的無奈之舉，也是他們的必然選擇。李航文剛回國的時候,曾經(jīng)了解過國內(nèi)多家CRO/CMO的頭部企業(yè)。當(dāng)時國內(nèi)沒有供應(yīng)商能夠提供IVT mRNA合成，斯微生物需要的mRNA只能從美國訂購。但是如果從國外訂購的話，不僅運費高昂，進口程序復(fù)雜，而且時效性得不到保證。另外斯微生物Core-Shell平臺的高端納米制劑也必須要自己生產(chǎn)，這也就意味著斯微生物必須要自建GMP生產(chǎn)條件。

       2019年，斯微生物開始建設(shè)新的mRNA藥物GMP生產(chǎn)中心。“雖然自建的過程很困難，但是現(xiàn)在還是感覺值得的。我們現(xiàn)在手握兩大平臺，mRNA合成平臺和納米載藥遞送平臺，所有的生產(chǎn)流程我們自己可以完全掌控。這樣我們心里就有底氣，后續(xù)發(fā)展自然會越來越快。”李航文說。

       斯微生物下一階段的工作重點除了推進生產(chǎn)線的建設(shè)之外，還要提高產(chǎn)品的工藝體系效率。“目前全球mRNA藥物頭部企業(yè)Moderna的個性化腫瘤**生產(chǎn)周期大概是4-6周，我們現(xiàn)在雖然也可以做到6周，但是還是希望效率能更高一些。新的GMP設(shè)施也是服務(wù)于我們更快，更高質(zhì)量的要求。”李航文說。

       斯微生物目前已經(jīng)與上海長海醫(yī)院、上海東方醫(yī)院、鄭大一附院、瑞金醫(yī)院等多家國內(nèi)三甲醫(yī)院建立了合作關(guān)系，并且已經(jīng)開展了部分科研臨床研究。在上海長海醫(yī)院，上海東方醫(yī)院鄭大一附院的臨床研究已經(jīng)通過了倫理審查并入組了病人，從迄今為止的臨床數(shù)據(jù)上看，接受治療的患者均初步顯示出良好的安全性及免疫響應(yīng)。

       “去年年底可能是最艱難的時候，但是我們熬過來了。”與所有的創(chuàng)業(yè)者一樣，在過去的三年中，李航文經(jīng)歷了太多的起起落落。在這個看似資本寒冬的季節(jié)中，斯微生物用自己的平臺技術(shù)博得了多家機構(gòu)的支持。臨床研究順暢，GMP穩(wěn)步建設(shè)，IND即將申報，2019年注定是斯微生物加速發(fā)展的一年。在mRNA**領(lǐng)域的競爭中，掌握了核心競爭力的斯微生物已經(jīng)在國內(nèi)mRNA 賽道取得了領(lǐng)先優(yōu)勢，未來更有機會與世界頂尖的企業(yè)一較高下。