2019年7月，全球首次批準(zhǔn)新藥主要集中在美國。美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)3個(gè)新分子實(shí)體藥物（NME），分別為用于治療多發(fā)性骨髓瘤的selinexor；治療復(fù)雜尿路感染（包括腎盂腎炎）、復(fù)雜腹腔感染的新復(fù)方藥物cilastatin sodium/imipenem/relebactam，其中relebactam作為NME首次獲批；治療去勢抵抗性前列腺癌的darolutamide。本月度，無最新生物制品獲批。
1、Selinexor
Selinexor由Karyopharm Therapeutics研發(fā)，于2019年7月3日獲FDA優(yōu)先評審批準(zhǔn)上市，商品名為Xpovio®。該藥用于接受過四種治療后，至少對兩種蛋白酶體抑制劑或兩種免疫調(diào)節(jié)劑及CD38單抗藥物仍然無效的多發(fā)性骨髓瘤。2014年，selinexor分別獲得了FDA和EMA的孤兒藥資格。此外，selinexor還處于治療脂肪肉瘤和子宮內(nèi)膜癌的臨床三期階段，轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、骨髓異常增生等疾病的臨床二期階段[1]。
根據(jù)美國國家癌癥研究所NCI統(tǒng)計(jì)，多發(fā)性骨髓瘤是美國第二種高發(fā)的血液癌疾病，美國有13萬患者，每年新增3.2萬病例。目前，患者接受多種治療后依然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，尚無有效的治療措施。據(jù)估計(jì)，2019年美國將有1.3萬例病人死于多發(fā)性骨髓瘤[2]。
Selinexor通過與核輸出蛋白受體XPO1結(jié)合，可以抑制腫瘤抑制蛋白（TSPs）、生長調(diào)節(jié)因子、癌基因蛋白mRNA的核輸出過程。XPO1抑制最終導(dǎo)致TSPs在細(xì)胞核內(nèi)累積，c-myc和周期蛋白cyclin D1的下調(diào)，誘發(fā)癌細(xì)胞周期停滯和凋亡。在體外實(shí)驗(yàn)，selinexor也顯示出對多發(fā)骨髓瘤細(xì)胞系、病人腫瘤樣品和鼠異種移植模型的促凋亡作用[3]。
Selinexor的獲批是基于一項(xiàng)臨床二期試驗(yàn)STORM（KCP-330-012；NCT02336815），入組122位病人，接受selinexor（80 mg）聯(lián)合地塞米松（20 mg）每周2次治療。其中，83位病人為既往四線治療仍然復(fù)發(fā)。主要療效終點(diǎn)ORR（總緩解率）達(dá)到25.3%，首次反應(yīng)時(shí)間的中位數(shù)為4周，持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為3.8個(gè)月[3]。
2、Cilastatin Sodium/Imipenem/Relebactam
Cilastatinsodium/imipenem/relebactam由默沙東公司研發(fā)，于2019年7月16日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療由某些易感革蘭氏陰性菌引起的復(fù)雜尿路感染（cUTI，包括腎盂腎炎）和復(fù)雜性腹腔感染（cIAI），商品名為Recarbrio®。其中，relebactam是作為NME形式首次獲批[4]。
復(fù)雜腹腔感染通常是由胃腸道穿孔引起的感染擴(kuò)散，主要包括闌尾炎、膽囊炎、腹腔膿腫和腹膜炎等，臨床治療方案包括手術(shù)和抗生素等。復(fù)雜尿路感染表現(xiàn)為泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的異常，臨床以抗生素治療為主[5]。然而，世界范圍內(nèi)，抗生素耐藥性正成為治療多病原微生物感染的難題，新型抗菌藥物的研發(fā)迫在眉睫。
Recarbrio®是一種復(fù)方制劑，由青霉烯類藥物imipenem、腎脫氫二肽酶抑制劑cilastatin和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑relebactam組成。Cilastatin可以抑制腎 臟對imipenem的代謝，本身并無抗菌活性。Imipenem通過與腸桿菌科和綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）的青霉素結(jié)合蛋白PBP 2、PBP 1B結(jié)合，干擾細(xì)胞壁的合成。Relebactam也無抗菌能力，而是作為酶抑制劑，保護(hù)imipenem免受部分類型的絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶的降解[6]。
Recarbrio®的獲批上市主要是依據(jù)以往的imipenem/cilastatin的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)。而relebactam對藥效的貢獻(xiàn)主要體現(xiàn)在體外和動(dòng)物模型試驗(yàn)中。Recarbrio®針對cIAI和cUTI以及腎盂腎炎的相關(guān)隨機(jī)、設(shè)盲、陽性對照的多心中試驗(yàn)，僅提供了有限的療效和安全性數(shù)據(jù)[6]。
3、Darolutamide
Darolutamide于2019年7月30日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC），商品名為Nubeqa®。該藥最早由Orion研發(fā)，2014年6月，Bayer獲得該藥治療前列腺癌的全球開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)[7]。
2018年，全球診斷出前列腺癌120萬，死亡35.8萬例[8]。前列腺癌主要高發(fā)于50歲以上男性，手術(shù)、放療和激素抑制是常見的臨床治療方案。然而，激素抑制治療后仍然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）[9, 10]。2019年，預(yù)估計(jì)7.3萬以上的美國男性將被診斷為mCRPC。其中，約40%的患者伴隨有高水平的前列腺特異性抗原（PSA）且癌細(xì)胞未擴(kuò)散到身體其他部位，即nmCRPC。在2年時(shí)間內(nèi)，約有1/3的nmCRPC患者將發(fā)展為轉(zhuǎn)移性癌癥[11, 12]。
Darolutamide是一種非甾體雄激素受體（AR）抑制劑，通過競爭性抑制雄激素的結(jié)合、AR的核轉(zhuǎn)移以及AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。在體外試驗(yàn)和鼠異種移植模型中，darolutamide可以降低體外試驗(yàn)中前列腺癌細(xì)胞的增殖能力、鼠移植模型中的腫塊大小[13]。
Darolutamide獲批是基于一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床三期試驗(yàn)ARAMIS（NCT02200614）。主要療效指標(biāo)為無轉(zhuǎn)移生存期MFS，即從入組到最后一次掃描后的33周內(nèi)出現(xiàn)明顯的轉(zhuǎn)移或者死亡。用藥組的MFS中位數(shù)為40.4個(gè)月，對照組為18.4個(gè)月（p<0.0001）[13]。次要指標(biāo)總生存率OS尚未成熟，而疼痛進(jìn)展相對于安慰劑組延遲。此外，Darolutamide的血腦屏障透過率較低，毒副作用小，為nmCRPC的臨床治療提供了更多的用藥選擇。
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