日前，Rhythm Pharmaceutical公布了評估黑皮質(zhì)素受體4（MC4R）激動劑setmelanotide兩項關(guān)鍵性III期臨床試驗的積極頂線結(jié)果。Setmelanotide是一款首創(chuàng)的、寡肽類MC4R激動劑，開發(fā)用于治療罕見的肥胖遺傳性疾病。此前，美國FDA已授予setmelanotide突破性藥物資格。
這兩項研究分別評估了setmelanotide治療前阿 片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（POMC）和瘦素受體（LEPR）缺陷型肥胖癥的療效和安全性。結(jié)果顯示，兩項研究均達(dá)到了主要終點和所有關(guān)鍵的次要終點，證實在POMC缺陷型肥胖癥和LEPR缺陷型肥胖癥患者中，setmelanotide使體重和極度饑餓（食欲過盛）實現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的降低。
在研究停藥期間，患者體重和饑餓感都有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著升高，在重新開始治療后，大多數(shù)患者恢復(fù)了體重減輕和饑餓應(yīng)答，這些數(shù)據(jù)證實setmelanotide可幫助恢復(fù)MC4R通路在調(diào)節(jié)體重和控制食欲方面的功能，并驗證了其臨床治療效果。
兩項研究均通過突破性藥物項目與FDA協(xié)商設(shè)計，為多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究，在6歲及以上患有POMC或LEPR缺陷型肥胖癥患者中開展。
在完成篩查和劑量滴定后，患者接受12周的治療劑量，之后是8周的盲法停藥期，以進(jìn)一步闡明藥物的治療效果。最后，所有患者接受32周的治療劑量。完成大約一年的治療后，患者有資格進(jìn)入該研究的擴展部分。
兩項研究的主要終點均為體重降低10%的患者比例，采用精確的二項式比較與該群體的歷史對照進(jìn)行對比。根據(jù)自然病史數(shù)據(jù)，預(yù)計在一年的時間內(nèi)不會有任何受試者成為應(yīng)答者。為了保守起見，使用了5%的患者比例進(jìn)行比較，這些患者可能在沒有治療的情況下體重降低10%或更多。前兩個關(guān)鍵次要終點是體重和大多數(shù)饑餓指數(shù)相對基線的平均減少百分比。第三個關(guān)鍵次要終點是饑餓評分反應(yīng)分析，比較饑餓評分至少降低25%的患者比例。
POMC試驗結(jié)果：10例POMC缺陷型肥胖癥患者中，有8例在大約一年的時間內(nèi)達(dá)到了體重減輕＞10%的主要終點（p＜0.0001）、體重相對基線平均下降25.4%（p＜0.0001）、大多數(shù)饑餓指數(shù)相對基線平均下降27.8%（p=0.0005）。此外，該試驗中50%的POMC缺乏型肥胖癥患者在自我報告的饑餓評分上改善達(dá)到或超過25%（p=0.0004）?；颊呓邮苤委熞荒旰笃骄w重減輕31.9公斤（即70.2磅）。
LEPR試驗結(jié)果：11例LEPR缺陷肥胖癥患者中，有5例在大約一年的時間內(nèi)達(dá)到了體重減輕＞10%的主要終點（p=0.0001）、體重相對基線平均下降12.5%（p＜0.0001）、大多數(shù)饑餓指數(shù)相對基線平均下降41.9%（p＜0.0001）。此外，該試驗中72.7%的LEPR缺陷肥胖癥患者在自我報告的饑餓評分上改善達(dá)到或超過25%（p＜0.0001）?；颊呓邮苤委熞荒旰笃骄w重減輕16.7公斤（即36.8磅）。
此外，研究設(shè)計包括了一個為期4周的安慰劑停用期，以進(jìn)一步說明setmelanotide治療的效果。進(jìn)入安慰劑期后，患者幾乎立刻體重增加、饑餓感增加，逆轉(zhuǎn)了在治療期前12周觀察到的體重和饑餓評分下降趨勢。在兩項試驗中，4周安慰劑期間平均體重增加約5公斤（或超過11磅），并且體重增加伴隨著饑餓評分的惡化。當(dāng)患者再次服用藥物時，這些趨勢又發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。與先前的臨床經(jīng)驗一致，兩項試驗中，setmelanotide的耐受性都很好。
基于這些數(shù)據(jù)，Rhythm已計劃在2019Q4和2020Q1完成向美國FDA滾動提交setmelanotide治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的新藥申請，并計劃申請優(yōu)先審查。此外，公司也計劃向歐盟EMA提交setmelanotide治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的上市許可申請。
目前，Rhythm也正在開展另一項III期研究，評估setmelanotide治療Bardet-Biedl綜合征（BBS）和Alstr?m綜合征（AS），預(yù)計一年之后獲得結(jié)果。此外，該藥也正處于早期臨床，用于治療Smith-Magenis綜合征（SMS）以及瘦素-黑皮質(zhì)素通路存在缺陷的其他遺傳病。
上述兩項研究數(shù)據(jù)發(fā)布后，投資者對setmelanotide獲得監(jiān)管批準(zhǔn)以及正在進(jìn)行的治療其他類似疾病的臨床研究取得進(jìn)一步成功抱有信心。Rhythm股價應(yīng)聲上漲20%。醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，setmelanotide上市后在2024年的銷售額將達(dá)到4.5億美元。
參考來源：
1、Rhythm Pharmaceuticals Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 Clinical Trials Evaluating Setmelanotide in POMC and LEPR Deficiency Obesities
2、Rhythm Pharma Reports Success in Two Late-Stage Trials for Genetic Obesity Disorders
3、Rhythm hits its obesity endpoints after excluding some patients
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