近日，日本北海道大學(xué)的研究人員在《PNAS》上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，揭秘了KRAS和TP53基因突變誘導(dǎo)胰 腺癌信號(hào)通路，披露了其增強(qiáng)胰 腺癌侵襲組織和逃避免疫系統(tǒng)的分子細(xì)節(jié)，為胰 腺癌的免疫治療提供新的藥物靶點(diǎn)。
胰 腺導(dǎo)管腺癌是胰 腺癌目前最常見的一個(gè)病理類型，約90%的胰 腺癌患者都是胰 腺導(dǎo)管腺癌患者。這種癌癥被稱為“癌中之王”，是因?yàn)樗ǔＲ唤?jīng)確診便是惡性腫瘤，就算接受治療，患者的五年生存率也不足10%，預(yù)后極差，惡性度非常高。治病要治本，要想征服這一“癌中之王”，則需要在分子層面上分析其產(chǎn)生與發(fā)展機(jī)理。
在之前的研究中已發(fā)現(xiàn)，KRAS和TP53基因突變與胰 腺導(dǎo)管腺癌存在密切聯(lián)系，因此，日本北海道大學(xué)的Hisataka Sabe和他的同事就KRAS和TP53基因突變?cè)谝?腺導(dǎo)管腺癌中的作用在人類癌細(xì)胞和小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
他們發(fā)現(xiàn)KRAS的突變導(dǎo)致ARF6蛋白和AMAP1蛋白表達(dá)增加。先前已有研究表明，ARF6蛋白和AMAP1蛋白參與癌細(xì)胞侵襲和惡性腫瘤的信號(hào)通路。而且研究人員也發(fā)現(xiàn)TP53突變也能通過甲羥戊酸代謝通路促進(jìn)ARF6活化。甲羥戊酸代謝通路在增強(qiáng)某些癌癥的侵襲性中的作用也已有大量研究。
于是，研究人員對(duì)ARF6-AMAP1通路進(jìn)行了的進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)它除了促進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)外，還參與了免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1的細(xì)胞表面表達(dá)。
說到PD-L1，相信大家一定已經(jīng)耳熟能詳。就在上周的“別吃我”信號(hào)中，我們也詳細(xì)闡述了癌細(xì)胞無恥盜用PD-L1“別吃我”的免死金牌信號(hào)，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。目前，PD-L1作為抗癌研究中的明星靶點(diǎn)也已經(jīng)通過臨床檢驗(yàn)走上了市場(chǎng)。
根據(jù)該項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)KRAS和TP53基因的突變，以及甲羥戊酸途徑的過度激活，都在最終的細(xì)胞表面表達(dá)和PD-L1的循環(huán)中起到至關(guān)重要的作用。此外，KRAS和TP53基因通過促進(jìn)ARF6通路，促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)其他組織的侵襲和免疫系統(tǒng)的逃避。這也意味著惡性腫瘤可以與腫瘤發(fā)生同時(shí)發(fā)展，從而使其在早期階段很難被檢測(cè)，而一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，便是晚期了。
盡管目前所發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果是令人驚喜的，但Hisataka Sabe表示：“PD-L1在癌細(xì)胞的免疫逃避中到底參與到什么程度尚未可知。在接下來的試驗(yàn)中，我們將進(jìn)一步研究PD-L1參與免疫逃避的程度，以及PD-L1-和ARF6靶向藥物是否能使胰 腺癌細(xì)胞更容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊。”
參考資料：
[1] Deciphering pancreatic cancer's invade and evade tactics
[2] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer
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